[发明专利]一种PF-06651600中间体的制备方法

说明书

本发明涉及一种PF‑06651600中间体的制备方法，属于药物化学领域。所述方法可以3‑氨基‑6‑甲基吡啶为原料，经氨基保护、季铵化、还原、成酮、成亚胺、还原和氨基保护得到目标化合物。该方法条件温和、试剂易得、产品纯度高，收率高，操作安全，可用于工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种PF-06651600中间体的制备方法。

背景技术

斑秃是一种自身免疫性疾病，其主要特征为头部、面部和身体的整块脱发。其症状是由于患者的免疫细胞攻击自体毛囊所引起的，起初多为圆形局部脱发。斑秃平均发病年龄在25-35岁之间，但也可以影响儿童和青少年，并在男女和所有种族中均会发病。

PF-06651600是一种强效的JAK3选择性抑制剂，此前已获得FDA的突破性疗法认定，用于治疗斑秃。目前，它进行治疗中重度斑秃的3期临床试验，同时还继续试验用于治疗类风湿性关节炎(RA)，克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)；PF-06651600的结构如下式所示：

6-甲基-3-氨基甲酸叔丁酯-1-苄基哌啶是合成PF-06651600化合物的重要中间体，现有技术中，制备该中间体的需要用到价格昂贵的金属，如WO2010048012公开了使用金属铑催化剂将吡啶环还原成哌啶环；WO2016112298公开了使用PtO₂作为催化剂还原吡啶环。然而，金属催化剂价格昂贵，一般使用氢气还原，长时间高压加热氢化，反应条件苛刻。如，使用PtO₂生成的铂黑易燃，生产危险。现有工艺中，多步需要柱层析纯化，难于放大生产。

因此，急需研究一种新方法用于制备PF-06651600的中间体，以获得具有操作简便，易于实施，收率高，纯度高，成本低，环境友好的方法。

发明内容

本发明提供一种PF-06651600中间体的制备方法。

一方面，本发明提供一种制备中间体化合物(g)的方法。一种制备化合物(g)的方法，

其包括，在反应溶剂中，在吸水剂的存在下，化合物(e)与氨反应，然后加入还原剂进行还原反应，经过后处理，制得化合物(g)。该制备方法可减少反应体系中的水分，有利于获得更高的收率；反应条件温和，操作可控、安全，可用于工业化生产。

在一些实施方式中，所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、乙醇和乙腈中的至少一种；或者所述溶剂为四氢呋喃。该方法条件温和、试剂易得。

在一些实施方式中，所述吸水剂为四异丙醇钛、无水硫酸钠和分子筛中的至少一种；或者所述吸水剂为四异丙醇钛。吸水剂的存在，可以减少反应体系中的水分，有利于获得更高的收率。

在一些实施方式中，所述氨为氨气或氨的醇溶液；或者所述氨为氨的甲醇溶液或氨的乙醇溶液。

在一些实施方式中，所述还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾和三乙酰氧基硼氢化钠中的至少一种；或者，所述还原剂为硼氢化钠。还原剂的加入有利于反应更好地进行，获得高收率高纯度的产品，该方法条件温和、试剂易得。

在一些实施方式中，加入四异丙醇钛，搅拌0.5小时-1.5小时，滴加氨的甲醇溶液，保温搅拌1小时-3小时，少量多批次加入NaBH₄(硼氢化钠)，保温反应0.5小时-2小时。

一方面，一种制备化合物(e)的方法，包括，

化合物(d)在浓盐酸和乙酸存在下反应生成化合物(e)。该方法能更好地制备获得化合物(e)。

在一些实施方式中，所述浓盐酸和乙酸的体积比为2:1。该反应条件有利于获得高收率高纯度的化合物(e)。