[发明专利]一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用，所述双胍衍生物为如下结构化合物：或者其药学可接受的盐、异构体、酯、前药；所述R₁和R₂为卤素，或者R₁为卤素取代的甲基，R₂为氢；所述R₃为异丁基、乙基、环戊烷或正庚基，R₄为氢、甲基或乙基；其可以显著抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，IC50大大低于衍生化前的氯胍，也大于一般的双胍衍生物；在UMUC3、T24、A2780、A549和HCT116细胞中，本发明双胍衍生物活性较衍生化前的氯胍与现有化合物大大提高。

技术领域

本发明属于医药领域，具体是涉及到一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

癌症发病率和死亡率在世界范围内迅速增长。根据GLOBOCAN 2018癌症发病和死亡推算值，2018年全球将有大约1810万癌症新发病例和960万癌症死亡病例。而新增的1810万癌症病例中，亚洲占据近一半，960万癌症死亡患者中，亚洲占近七成。最新统计数据显示，膀胱癌的发病率在全球肿瘤患者中居于前列，并逐年攀升，在我国男性肿瘤中居第七位。卵巢癌在女性患者中发病率(3.4％)和死亡率(4.4％)均排名前十。肺癌依旧是发病率(11.6％)和死亡率(18.4％)第一位的恶性肿瘤。

双胍类药物虽然显示出抗肿瘤作用，也有多项临床试验正在开展，但是至今没有开发出合适的药物。由于使用剂量过大导致乳酸中毒和胃肠道反应等副作用也一直是限制它在临床上使用的主要原因。开发有较高生物活性和较低副作用的抗癌药物非常重要和迫切。

胍基具有良好的降血糖、抗癌、抗菌的药理作用，但具有抗肿瘤活性所需要的浓度较高，因此需要进一步提升活性效力。

中国专利申请号为201711270053.5的专利公开了氯胍在制备抗肿瘤药物中的应用，以及氯胍在制备抑制肿瘤原发性生长和/或转移性生长药物中的应用。

中国专利号为201280038931.X的专利公开了一种N1-环胺-N5-取代苯基双胍衍生物及其制备方法和含有该衍生物的药物组合物，其结构式如下：

其中，(对比例4)、(对比例6)、(对比例7)等用于抑制癌细胞增殖，从说明书中的具体化合物以及具体效果来看，取代基一般为，R1和R2一起连接至氮原子以形成吡咯烷基等杂环烷基。

中国专利申请公布号为CN107108536A的专利公开了双胍化合物及其用途，常见的R₁和R₂取代基也是R₁和R₂一起连接至氮原子以形成吡咯烷基等杂环烷基，当其为单纯的烷基时，一般为异丙基或正丙基等小分子烷基。

双胍衍生物，当其一端被苯基取代时，一般才具有抗癌性能，如果被其他小分子物质取代或者不取代，一般只有抗菌能力；当其一端被苯基取代时，另一端的取代基不能是大分子的取代基，一般不能超过六个碳原子；不然会不利于其发挥药效。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种双胍衍生物、药物组合物、制备方法和其在制备抗肿瘤药物中的应用，其可以显著抑制肿瘤细胞的增殖和迁移，IC50大大低于衍生化前的氯胍，也大于一般的现有双胍衍生物；在UMUC3、T24、A2780、A549和HCT116细胞中，本发明双胍衍生物活性是氯胍与现有化合物的4-8倍，具有成为良好抗肿瘤药物的应用前景。

本发明的内容包括双胍衍生物，为如下结构化合物：

或者其药学可接受的盐、异构体、酯、前药；