[发明专利]一种杂环化合物、药物组合物和用途

说明书

本发明公开了一种杂环化合物，其为式I所示的杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、或其前药。本发明提供的杂环化合物可用于制备成治疗和/或预防与KRAS G12C突变相关的癌症的药物。本发明还公开了包含该杂环化合物的药物组合物，以及式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体、或其水合物、或其溶剂化物、或其代谢产物、或其前药、或其药物组合物在制备药物中的用途。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种杂环化合物、药物组合物和用途。

背景技术

在癌症研究领域，KRAS是最为知名的致癌基因之一，癌基因RAS在人类肿瘤中频发突变，约占人类所有恶性肿瘤突变的三分之一。RAS家族包括HRAS、NRAS和KRAS。KRAS作为RAS蛋白家族的主要亚型，其突变占所有RAS蛋白突变的86％，且多发于胰腺癌、结直肠癌和肺癌中。在非小细胞肺癌(NSCLC)中15～30％的患者有KRAS基因突变，其中肺腺癌占30～50％，高于EGFR、ALK等；大肠癌患者KRAS基因突变异常的概率为30～35％；在胰腺癌中，超过90％的患者存在KRAS基因突变。KRAS信号通路是一个重要的抗肿瘤途径，靶向KRAS信号正成为抗肿瘤药物发现的一个重要领域。但是由于KRAS蛋白表面缺少良好的小分子结合空腔，基于KRAS的小分子抑制剂的研发一直是医药领域的难点之一，目前全球仍无上市的KRAS抑制剂药物，因此研发新的KRAS小分子抑制剂拥有巨大的临床价值和广阔的市场前景。

发明内容

本发明的目的在于克服上述技术不足，提出一种作为KRAS G12C抑制剂的杂环化合物，该杂环化合物具有KRAS G12C抑制活性，为KRAS G12C抑制剂提供了一种新的选择；本发明第二方面的目的在于，提出一种含有该杂环化合物的药物组合物；本发明第三方面的目的在于，提出该杂环化合物的用途。

为达到上述技术目的，本发明的技术方案提供一种杂环化合物，其为式I所示的杂环化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、或其前药：

其中：A独立地为C₄-C₁₂的单杂环，桥杂环或螺杂环；C₄-C₁₂为饱和或部分饱和的单杂环，桥杂环或螺杂环任选被一个或多个R₉所取代；所述R₉独立地为氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C₁-C₄烷基、C_2-C₄烯基、C₂-C₄炔基、C₂-C₈杂烷基、-C(O)OR₅、-C(O)N(R₅)₂、-N(R₅)₂；其中，所述C₁-C₄烷基、C_2-C₄烯基、C₂-C₄炔基或C₂-C₈杂烷基任选被氢、氰基、卤素、羟基、氨基、-OR₅、-C(O)OR₅、-C(O)N(R₅)₂、-N(R₅)₂或杂芳基所取代；

X独立地为(CH₂)_n，其中n等于1、2或3；

Y独立地为单键、O、S或NR₅；