[发明专利]一种性能可控的壳寡糖基生物粘合剂及其制备方法

说明书

本发明提供一种性能可控的壳寡糖基生物粘合剂及其制备方法，属于高分子材料和生物材料技术领域。本发明以生物大分子壳寡糖为基体材料，利用3,4‑二羟基苯丙酸对其修饰改性得到壳寡糖‑3,4‑二羟基苯丙酸改性大分子，再将其与聚乙二醇二缩水甘油醚通过氨基开环环氧基团进行交联反应制备得到壳寡糖‑3,4‑二羟基苯丙酸‑聚乙二醇二缩水甘油醚生物粘合剂。本发明制备所得的粘合剂材料具有良好的组织粘合性能、较高的力学强度、适宜的降解周期并且无细胞毒性，可用于玻璃、金属及其氧化物、塑料等各类材料表面粘合，也可用于临床医用手术领域的动物体表皮、体内组织器官的粘合。

技术领域

本发明涉及一种性能可控的壳寡糖基生物粘合剂及其制备方法，属于高分子材料和生物材料技术领域。

背景技术

医疗项目发达的今天，全球每年约有400万例外科手术并且逐年增长。目前的手术缝合牢固技术多采用缝合线、铆钉等材料缝合伤口，但往往会带来二次疼痛和伤口感染甚至会干扰组织功能复原。因而开发研制可粘合伤口的生物粘合剂具有重要的理论意义和实际应用价值。

为有效解决修复缺损组织的再生问题，国内外广大学者进行了大量的基础研究与临床实践，取得了重大进展，使生物粘合剂材料在组织工程领域得到了有力的拓展。目前，用于生物粘合剂的材料主要有化学类(聚氨酯和氰基丙烯酸酯等)、可降解合成大分子(聚乙烯醇和聚己内酯等)、生物大分子多糖类(壳聚糖、海藻酸和透明质酸等)、生物大分子多肽类(聚谷氨酸、聚赖氨酸和纤维蛋白等)。其中，前两者的强度较高，但是其生物相容性、与周围组织界面的结合性及降解性都较差。生物大分子多糖和多肽由于其较好的结构可调性、生物相容性和降解性等优点被广泛的用来构筑生物粘合剂材料。然而目前制得的生物粘合剂的粘性普遍较弱，使得其使用受到限制。因此，开发一种具有较强粘性的生物粘合剂材料是具有迫切的市场需求的。

儿茶酚基被认为是贻贝能粘附于多种材料表面的主要官能团，其是一种强极性基团，可与不同材料发生氢键、共价键、配位键及π-π堆积等作用力而具有强粘附性，而且易被氧化形成醌，并进一步交联聚合形成具有网络结构的高强聚合物。同时，儿茶酚基化合物具有优异的生物相容性，可促进细胞的黏附和增殖能力，并且长时间保持相对稳定地处于温和的人体环境，因而，用较多的研究中用儿茶酚基修饰可降解合成大分子或生物大分子，以提高改性大分子的粘附强度和组织再生性。而生物粘合剂材料中除了应具有高粘附强度外，如何提高粘合剂内部的内应力也是一个研究重点。现有的研究中大多通过静电等非共价键相互作用来提高内应力，然很少有研究直接通过开环环氧基团形成共价键作用提高该性能的研究。因而，本发明基于儿茶酚基改性的生物大分子，通过生物大分子中氨基开环缩水甘油醚中环氧基团而形成的共价交联网络，以提高生物粘合剂的粘附强度。

发明内容

本发明的目的是提供一种性能可控的壳寡糖基组织修复用粘合剂的制备方法，使其具有优异的组织粘合性能、较高的力学强度、适宜的降解周期且无细胞毒性，有望作为组织修复用粘合剂，密封剂和止血材料等应用于临床医用手术领域。

本发明的技术方案：利用具有优异粘附性的3,4-二羟基苯丙酸对壳寡糖修饰改性，制备得到具有粘附性能的改性大分子壳寡糖-3,4-二羟基苯丙酸；然后利用改性壳寡糖-3,4-二羟基苯丙酸上的氨基对聚乙二醇二缩水甘油醚上的环氧基团形成共价交联网络，制备得到壳寡糖-3,4-二羟基苯丙酸-聚乙二醇二缩水甘油醚生物粘合剂。

包括如下步骤：

(1)3,4-二羟基苯丙酸与壳寡糖在催化剂的作用下，于酸性介质(pH 4.5～6.0)中反应10～15h得到改性大分子壳寡糖-3,4-二羟基苯丙酸；其反应式如下：

(2)将步骤(1)所得的壳寡糖-3,4-二羟基苯丙酸与聚乙二醇二缩水甘油醚通过胺基开环环氧基团反应得到壳寡糖基粘合剂，其反应式如下：

其中，a、n、m均为2-20，且nm；代表壳寡糖糖链。