[发明专利]吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

说明书

本发明涉及吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体的说，本发明涉及一类通式(I)所示的新的吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法以及其本身或含有此类衍生物的药物组合物作为治疗剂，特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂(P‑CABs)在生物医药中的用途。其中通式(I)中的各取代基(Ar、R¹)与说明书中的定义相同。

技术领域

本发明涉及一类新的吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法以及其本身或含有此类衍生物的药物组合物作为治疗剂特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)的用途。

背景技术

消化性溃疡主要指发生于胃和十二指肠的慢性溃疡。虽然有地区差异，但消化性溃疡发病率通常占总人口的10％～20％，是一多发病、常见病。溃疡的形成有各种因素，其中酸性胃液对黏膜的消化作用是溃疡形成的基本因素。因此，抑制胃酸分泌逐渐成为治疗消化性溃疡类疾病的首选方法。

自1988年第一个质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors，PPIs)奥美拉唑上市以来，至今全球已有数个PPIs产品上市，包括兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和艾司奥美拉唑等。PPIs已经成为治疗胃酸相关性疾病包括消化性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征等疾病的首选药物。质子泵(Proton Pump)实质为H⁺/K⁺-腺苷三磷酸酶(H⁺/K⁺-ATPase)，它特异性的将质子(H+)泵入胃腔从而形成胃内的强酸性。质子泵抑制剂可以抑制质子泵的活性从而调节质子泵介导的胃酸分泌。

钾离子竞争性酸阻滞剂(Potassium-Competitive Acid Blockers，P-CABs)是一类新型的胃酸阻滞剂，它通过可逆的、与钾离子(K⁺)竞争性的结合H⁺/K⁺-ATPase从而起到抑制H⁺/K⁺-ATPase酶活性的作用。与PPIs相比较，P-CABs具有亲脂性、弱碱性以及在酸性(低pH)条件下稳定等特点。同时，P-CABs具有起效迅速以及比较容易达到抑酸效果等优势。

第一款P-CABs新药沃诺拉赞于2014年在日本上市，用于治疗胃酸相关疾病如消化性溃疡。一系列的钾离子竞争性酸阻滞剂结构也已经被公开。但仍然需要开发结构类型多样性的具有更好成药性的新化合物。

发明内容

针对上述问题，本发明的目的在于提供新的结构类型且具有优异的效果和作用的用于治疗胃酸相关疾病如消化性溃疡的化合物。

一方面，本发明提供一种通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹选自氢原子、烷基或烷氧基；

Ar选自带有一个或多个取代基的苯环或双环芳香环，取代基各自独立选自氢原子、卤素或烷基。

优选地，R¹选自氢原子或C_1～3烷氧基；

Ar为带有一个或多个取代基的苯环，取代基各自独立选自氢原子或卤素；或Ar选自带有一个或多个取代基的苯并咪唑、苯并呋喃或2,3-二氢苯并呋喃，取代基各自独立选自氢原子或卤素。

优选地，R¹选自氢原子或甲氧基；

Ar为带有一个取代基的苯环，取代基选自氢原子或氟原子；或Ar选自苯并咪唑、苯并呋喃或2,3-二氢苯并呋喃。

优选地，所述化合物选自：

3-(2,3-二氢苯并呋喃-5-甲基)-5-甲基-2-(吡啶-3-基甲基)-2,4,5,6-四氢吡咯[3,4-c]吡唑；