[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的喜树碱衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的喜树碱衍生物及其制备方法和应用，该喜树碱衍生物为具有通式(I)所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：与现有技术相比，本发明具有较好的抗肿瘤细胞增殖活性，且所述的化合物在极低浓度，即可对特定肿瘤细胞产生抑制活性，并且选择性性相当优异，预计通式(I)所示喜树碱衍生物副作用可以比雷公藤本身大大降低，因而可以用于治疗特定肿瘤。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的喜树碱衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

喜树碱是一种植物抗癌药物，从中国中南、西南分布的喜树中提取得到。喜树碱对肠胃道和头颈部癌等有较好的疗效，但对少数病人有尿血的副作用。10-羟基喜树碱的抗癌活性超过喜树碱，对肝癌和头颈部癌也有明显疗效。但是，长期临床应用实践发现，喜树碱类药物具有较高的毒副作用，如胃肠道、生殖系统、血液系统等副作用尤为明显，加上喜树碱类药物的化学稳定性、热稳定性和理化性质不佳，都限制了喜树碱类在临床上的大规模应用。

因此，发现和寻找高效、低毒的新型喜树碱类衍生物作为抗肿瘤药物仍然是当前一大热点。

发明内容

本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种具有抗肿瘤活性的喜树碱衍生物及其制备方法和应用。

经过长期而深入的研究，本发明制备了一类具有式(I)所示结构新颖的喜树碱类衍生物，并发现其具有较好的抗肿瘤细胞增殖活性，且所述的化合物在极低浓度(≤50nmol/L)，即可对特定肿瘤细胞产生抑制活性，并且选择性性相当优异，预计通式(I)所示喜树碱衍生物副作用可以比雷公藤本身大大降低，因而可以用于治疗特定肿瘤。基于上述发现，完成了本发明。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种具有抗肿瘤活性的喜树碱衍生物，该喜树碱衍生物为具有通式(I)所示结构的化合物，或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药：

式中：

CPT为喜树碱类衍生物，包括10-羟基喜树碱、7-乙基-10-羟基喜树碱或7-N,N-二甲基亚甲基-10-羟基喜树碱或其药学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、多晶型物或前药的其中一种；

R₁选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基的一种或多种；R₂、R₃、R₄、R₅各自独立地选自氢、卤素、氰基、砜基、亚砜基、叠氮基、烷基、环烷基、杂环烷基、羟基、氨基、羰基、磺酰基、醚基、芳基或杂芳基的一种或多种；并且R₂与R₃，R₄与R₅，R₁与R₂或R₄之间可以各自独立地与相邻基团形成饱和或部分不饱和的环状基团；

上述的任一基团上的一个或多个氢原子可以被选自下组的取代基取代：包括但不限于氘、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、砜基或亚砜基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈烷氨基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₂-C₆酰基或磺酰基、5-8元芳基或杂芳基、4-8元环烷基或杂环烷基；其中，所述的杂芳基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O或S，所述的杂环烷基包含1-3个选自下组的杂原子：N、O、P或S。

进一步地，所述的，