[发明专利]环庚三烯酚酮与8-羟基喹啉混配铂配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种环庚三烯酚酮与8‑羟基喹啉混配铂配合物及其制备方法和应用。该环庚三烯酚酮与8‑羟基喹啉混配铂配合物的制备方法为：取8‑羟基喹啉、环庚三烯酚酮和二氯·二(二甲基亚砜)合铂置于混合溶剂中，溶解后调节体系的pH≥9，所得混合液于加热条件下反应，反应物冷却，有晶体析出，即得；其中，所述的混合溶剂为甲醇和乙醇的组合物。申请人的试验表明，该配合物对膀胱癌T24细胞株、宫颈癌Hela细胞株、大细胞肺癌NCI‑H460细胞株以及非小细胞肺癌A549细胞株均具有显著的增殖抑制活性，特别是对膀胱癌T24细胞株，其活性显著强于顺铂，IC₅₀值仅为顺铂的五分之一，有望用作抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及一种环庚三烯酚酮与8-羟基喹啉混配铂配合物及其制备方法和应用，属于医药技术领域。

背景技术

铂类药物在临床抗瘤药物中一直占据着重要的地位，其对诸如膀胱癌、结肠癌以及非小细胞肺癌等许多恶性实体瘤有显著疗效[Kelland L.The resurgence ofplatinum-based cancer chemotherapy[J].Nature Reviews Cancer,2007,7(8):573-584；Fricker S P.Metal based drugs:from serendipity to design[J].DaltonTransactions,2007(43):4903-4917.]。其中，以顺铂为代表的数种无机铂类抗癌药物对多种癌症类型(如睾丸癌、子宫癌，膀胱癌、肺癌、前列腺癌等)有良好的治愈效果。然而，顺铂等铂类药物存在水溶性低、较严重的毒性和胃肠道反应，以及获得性耐药性等副作用，其临床应用受到明显限制(Rosenberg,B.；et al.Nature,1965,205:698-699.)。因此，设计合成具有高选择性的高效低毒的铂类抗肿瘤药物的研发是当前的研究热点。

环庚三烯酚酮，又称托酚酮，主要存在于植物和海洋生物以及真菌的次级代谢产物中。托酚酮类化合物是具有七元芳环和各种侧基分子修饰的天然产物，具有一定的消炎、杀菌等功效。目前尚未见有将环庚三烯酚酮和8-羟基喹啉为配体引入到铂配合物中以提高所得配合物对肿瘤细胞增殖抑制活性的相关报道。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种对膀胱癌T-24等细胞株具有显著抑制活性的环庚三烯酚酮与8-羟基喹啉混配铂配合物及其制备方法，以及该配合物的应用。

本发明所述的环庚三烯酚酮与8-羟基喹啉混配铂配合物为具有下述式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐：

本发明还提供上述化合物的制备方法，主要包括以下步骤：取8-羟基喹啉、环庚三烯酚酮和二氯·二(二甲基亚砜)合铂置于混合溶剂中，溶解后调节体系的pH≥9，所得混合液于加热条件下反应，反应物冷却，有晶体析出，即得目标产物；其中，所述的混合溶剂为甲醇和乙醇的组合物。

上述制备方法中，所述的8-羟基喹啉和环庚三烯酚酮直接从市场上购买获得，所述的二氯·二(二甲基亚砜)合铂为顺式二氯·二(二甲基亚砜)合铂，可参考现有文献(Al-Allaf T A K,et al.Trans.Met.Chem.，1998)进行制备。

上述制备方法中，所述8-羟基喹啉、环庚三烯酚酮和二氯·二(二甲基亚砜)合铂的摩尔比为化学计量比，在实际操作过程中，二氯·二(二甲基亚砜)合铂的量可相对过量一些。

上述制备方法中，在混合溶剂的组成中，甲醇和乙醇的体积比优选为0.25-4：1，更优选为1-2：1。所述混合溶剂的用量可根据需要确定，通常以能溶解参加反应的原料为宜。具体地，以0.05mmol的8-羟基喹啉为基准计算，全部原料所用混合溶剂的总用量通常为4-10mL。在具体溶解的步骤中，可将各原料分别用混合溶剂中的某一种组分溶解，然后再混合在一起反应；也可将所有原料混合在一起后再加混合溶剂溶解。