[发明专利]一种二丙酸咪唑苯脲杂质A及其杂质A制备方法

说明书

本发明涉及一种二丙酸咪唑苯脲杂质A及其杂质A制备方法，杂质A结构式如下式Ⅰ所示：本发明的二丙酸咪唑苯脲杂质A对二丙酸咪唑苯脲质量的提高，以及从源头上控制二丙酸咪唑苯脲的安全性具有重要的现实意义；可用于二丙酸咪唑苯脲原料药和制剂的注册、质量研究、工艺研究、杂质制备和作为杂质对照品，对制定和提高二丙酸咪唑苯脲的质量标准提供有效的数据支持，为二丙酸咪唑苯脲的临床安全使用提供有效保障。

技术领域

本发明涉及一种二丙酸咪唑苯脲杂质A及其杂质A制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

二丙酸咪唑苯脲，化学名为N,N'-二[3-(4,5-双氢-1H-咪唑-2-基)苯基]脲·二丙酸盐。1969年Schmidt等在应用鼠骆巴贝西虫筛选均二苯脲类化合物时，发现该药具有极好的抗梨形虫作用。同年Beveridge等进一步证实该药的ED50低于其它通用的抗梨形虫药物，二丙酸咪唑苯脲对马驽巴贝西虫、马巴贝西虫、牛双芽巴贝西虫、牛巴贝西虫、阿根廷巴贝西虫、分离巴贝西虫和犬巴贝西虫等各种巴贝西虫均有良好的治疗作用。由于该药具有能在体内长效的特性及发现该药尚可抑制梨形虫传播者-蜱体内虫体的感染力，因此家畜梨形虫的预防和治疗的药物首选咪唑苯脲。该药已广泛应用于世界各地，为国际公认的最佳抗梨形虫药物。在市场上由于其优良的药效，较低的成本，其逐步取代了三氮脒，成为抗梨形虫病的主打药物。其化学结构式如下：

在药物API研究过程中，杂质的研究是整个研究的关键，二丙酸咪唑苯脲为注射用原料，其含有的杂质，将影响产品使用的安全性。通过对二丙酸咪唑苯脲的稳定性研究以及制备工艺的深入研究，发现产品中有一个比较难以清除的杂质，且该杂质也是主要的降解杂质。因此，对二丙酸咪唑苯脲中的杂质相关研究意义重大，为二丙酸咪唑苯脲安全用药提供重要的指导意义，现有技术中，已经公开了多种二丙酸咪唑苯脲的制备方法以及提纯方法，但是现有文献中，未见对二丙酸咪唑苯脲杂质的相关报道。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种二丙酸咪唑苯脲杂质A及其杂质A制备方法。

一种二丙酸咪唑苯脲杂质A，所述的二丙酸咪唑苯脲杂质A结构式如下式Ⅰ所示：

根据本发明优选的，所述的二丙酸咪唑苯脲杂质A以其碱式和/或以其盐的形式存在。

进一步优选的，所述盐为：丙酸盐、乙酸盐、盐酸盐或者能够与碱式二丙酸咪唑苯脲杂质A成盐中的一种或两种以上混合。

本发明提供了二丙酸咪唑苯脲杂质A的制备方法。

上述二丙酸咪唑苯脲杂质A的制备方法，按如下方法a、b中的其中一种进行：

方法a包括步骤如下：

(1)将2-(3-硝基苯基)咪唑啉加入到有机溶剂和水的混合溶液中，得混合液，搅拌状态下向混合液中加入碱反应，反应完成后，析出固体、抽滤得到中间体1；

(2)将步骤(1)得到的中间体1溶解在溶剂a中，加入Pb/C，控制反应温度为30-50℃，开始通入氢气，控制反应压力，检测反应完毕，停止反应，过滤除去Pb/C，浓缩溶剂，析晶，得中间体2；

(3)将中间体2溶解在溶剂b中，加入三光气、碱，搅拌反应，反应完成后向体系中缓慢滴加2-(3-氨基苯基)咪唑啉溶液，滴加完成后反应一段时间后进行分离纯化，得到杂质A；

方法b包括步骤如下：

将咪唑苯脲溶解在有机溶剂与水的混合溶液中，加入碱，在35-45℃下反应，控制温度、碱量以及反应时间，然后用洗脱剂进行柱分离，分离得到杂质A。

根据本发明优选的：

方法a，步骤(1)中所述的有机溶剂为醇类、乙腈、丙酮或者四氢呋喃中的一种或者两种以上以任意比混合。