[发明专利]一种环（L-酪氨酸-L-脯氨酸）在制备细菌群体感应系统抑制剂中的应用

说明书

本发明公开了一种环(L‑酪氨酸‑L‑脯氨酸)在制备细菌群体感应系统抑制剂中的应用。本发明的目的在于提供一种新型的细菌QS抑制剂环(L‑酪氨酸‑L‑脯氨酸)，环(L‑酪氨酸‑L‑脯氨酸)在海洋真菌代谢产物中含量相对较高，可以大规模提取，也可以通过人工合成方式获得。因此，本发明具有分离方法简单、无耐药性，并适合大规模制备的优点。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，一种环(L-酪氨酸-L-脯氨酸)在制备细菌群体感应系统抑制剂中的应用。

背景技术

世界卫生组织(WHO)在2014年发表的报告书中指出，具有强力耐药性的“超级细菌”的发病感染正不断蔓延并呈逐年严重化的趋势，人类的生存受到巨大威胁，解决日益严重的细菌耐药性问题已成为全球关注的重大难题。因此，通过寻找新的作用靶点是生物医学领域开发新型抗菌药物的新战略。群体感应(Quorum sensing,QS)是细菌细胞之间进行通讯的系统，它能够调控细菌的生存与致病性，这引起了药学家的密切关注，已成为药学界研制新型抗菌药物的重要靶点。以细菌QS系统为目标进行筛选得到的抗菌药物，在不破坏细菌细胞生长的情况下，仅抑制细菌毒力因子、生物被膜的产生，从而使细菌的感染能力降低或丧失。由于对细菌没有生存压力，理论上不易诱导细菌耐药性突变。因此，以抑制QS系统为目的的药物研究能有效地治疗细菌感染，有望成为解决耐药细菌感染的新型策略。

海洋真菌独特的生活环境使其生物合成机制的复杂程度和代谢产物种类的多样性远超其他来源的细菌、真菌，从中发现结构新颖、有特殊生物活性的新型化合物的机率将远远高于普通微生物。环二肽类化合物是多产于海洋真菌代谢产物中的一类活性短肽类化合物。采用有机溶剂萃取法获得的产黄青霉代谢产物具有显著地抑制紫色杆菌QS系统的活性。经过详细研究其活性成分，发现，环(L-酪氨酸-L-脯氨酸)能够强烈抑制紫色杆菌和铜绿假单胞菌的QS系统。目前尚未见该种化合物具有抑制细菌QS活性的报道，在市场上也尚未见到与此相关的药物。

发明内容

针对现有技术中的上述不足，本发明提供一种环(L-酪氨酸-L-脯氨酸)在制备细菌群体感应系统抑制剂中的应用，可用于治疗铜绿假单胞菌引起的感染。

为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种环(L-酪氨酸-L-脯氨酸)在抑制细菌群体感应系统活性中的应用。

其中，环(L-酪氨酸-L-脯氨酸)的化学结构式如下：

进一步地，细菌为铜绿假单胞菌。

进一步地，细菌为铜绿假单胞菌PA01。

进一步地，环(L-酪氨酸-L-脯氨酸)抑制细菌群体感应系统活性是通过以下方式实现的：

环(L-酪氨酸-L-脯氨酸)与天然信号分子C₆HSL处在受体蛋白3QP1的同一个活性口袋中，并竞争性结合受体蛋白的同一活性位点，使蛋白构像发生改变，进而阻断群体感应调控的致病行为。

进一步地，环(L-酪氨酸-L-脯氨酸)与受体蛋白3QP1形成氢键的关键氨基酸为Ser155，Leu100，Tyr88，与Phe126，Met135，Trp111，Arg55，Ile99，Leu57，Leu56存在疏水作用，并且与Leu100及Tyr88形成的氢键改变了受体蛋白的活性构像，进而阻断了群体感应调控的与致病性相关的生理行为。

进一步地，环(L-酪氨酸-L-脯氨酸)能抑制铜绿假单胞菌群体感应系统调控的毒力因子的合成；所述毒力因子为绿脓菌素、弹性蛋白酶、水解蛋白酶以及生物被膜。

进一步地，环(L-酪氨酸-L-脯氨酸)还可抑制由铜绿假单胞菌群体感应系统调控的群集运动。

进一步地，环(L-酪氨酸-L-脯氨酸)为人工合成物或天然海洋真菌代谢产物。