[发明专利]一种脂质体制剂及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种脂质体制剂及其制备方法与应用，本发明提供的脂质体制剂由脂质体、奥沙利铂前药和烷基修饰的NLG919组成，该制剂粒径均一，在水中分散良好，在水中粒径主要集中在100nm左右，且脂质体装载疏水化的NLG919，是理想的药物载体，具有良好的药代动力学行为，实验结果表明：将本发明所述脂质体‑奥沙利铂前药‑NLG919制剂对小鼠通过尾静脉注射，并由荧光成像技术对其体内药代动力学行为进行监测发现，脂质体‑奥沙利铂前药‑NLG919制剂能够在肿瘤的部位具有很高的富集，且在小鼠体内有较长的循环时间，具有良好的肿瘤协同治疗效过，能够作为肿瘤化疗免疫联合治疗的药物。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，尤其涉及一种脂质体制剂及其制备与应用。

背景技术

肿瘤(tumor)是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物(neogrowth)，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物(neoplasm)。根据新生物的细胞特性及对机体的危害性程度，又将肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，而癌症即为恶性肿瘤的总称。与良性肿瘤相比，恶性肿瘤生长速度快，呈浸润性生长，易发生出血、坏死、溃疡等，并常有远处转移，造成人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等，最终造成患者死亡。由于人口老龄化等原因，当前我国癌症发病率、死亡率呈持续增长趋势。世界癌症报告估计，2012年中国癌症发病人数为306.5万，约占全球发病人数的五分之一；癌症死亡人数为220.5万，约占全球癌症死亡人数的四分之一。今后20年，我国癌症的发病数和死亡数还将持续上升：根据国际癌症研究署预测，如不采取有效措施，我国癌症发病数和死亡数到2020年将上升至400万人和300万人；2030年将上升至500万人和350万人。

检查点阻断免疫疗法(ICB)已成为临床治疗各种恶性肿瘤的有前途的方法。然而，当前ICB的一个固有限制是由于低肿瘤免疫原性和免疫抑制性肿瘤微环境(ITM)而导致的低响应率。最近的研究表明，抗肿瘤化疗药物奥沙利铂(OXA)可以通过损伤相关的分子模式诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，从而引发抗肿瘤免疫。ICD诱导的免疫原性促进细胞毒性T淋巴细胞(CTL)的肿瘤内浸润，用于肿瘤消退。然而，负免疫调节机制严重消除了ICD诱导的治疗效果。CTL分泌干扰素-γ(IFN-γ)以促进各种免疫检查点的激活，包括肿瘤中的吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO-1)。IDO-1催化色氨酸(Trp)的降解和犬尿氨酸(Kyn)的积累。Trp的消耗可能损害CD8⁺T细胞的存活和活性。同时，Kyn通过激活调节性T细胞(Tregs)抑制CTL的抗肿瘤免疫。所以，目前大量的科学家致力于开发化学疗法或免疫检查点抑制剂与IDO-1抑制剂的组合用以放大ICD类疗法的治疗效果。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种脂质体制剂及其制备方法与应用。本发明提供的脂质体制剂能够提高抗肿瘤药物在肿瘤区域富集的效果。

与现有技术相比，本发明提供了一种脂质体制剂及其制备方法与应用。本发明提供的脂质体制剂(脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂)由脂质体、奥沙利铂前药和烷基修饰的NLG919组成，该制剂粒径均一，在水中分散良好，在水中粒径主要集中在100nm左右，且脂质体装载疏水化的NLG919，是理想的药物载体，具有良好的药代动力学行为，实验表明：将本发明所述脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂对小鼠通过尾静脉注射，并由荧光成像技术对其体内药代动力学行为进行监测发现，脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂能够在肿瘤的部位具有很高的富集，且在小鼠体内有较长的循环时间，具有良好的肿瘤协同治疗效过，能够作为肿瘤化疗免疫联合治疗的药物。

附图说明

图1示实施例2脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂的透射电镜图；

图2示实施例2脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂在水中的粒径分布；其中，黑色线条表示脂质体-奥沙利铂前药制剂在水中的粒径；红色线条表示脂质体-奥沙利铂前药-NLG919制剂在水中的粒径；