[发明专利]一种米库氯铵中间体MIV-G异构体的HPLC检测方法

说明书

本发明属于药物分析技术领域，具体公开了一种米库氯铵中间体异构体的HPLC检测方法。本发明采用多糖衍生物涂敷型手性色谱柱（正相）为填充剂的手性色谱柱，以正己烷和醇类化合物的混合溶液作为流动相对米库氯铵中间体MIV‑G四种手性构型进行分离测定，实现了对米库氯铵中间体MIV‑G四种异构体的有效分离和检测，因此本发明的检测方法能够更好地实现对中间体MIV‑G和成品米库氯铵的质量控制，提高最终产品的品质，保证了其临床用药的安全有效。

技术领域

本发明属于药物分析技术领域，具体涉及一种米库氯铵中间体异构体的HPLC检测方法。

背景技术

米库氯铵是目前最短效的非去极化神经肌肉阻滞剂，于1992年在美国上市，商品名为Mivacron,常用于气管插管和手术中维持肌松。其作用与氯筒箭毒碱相似，临床剂量下无明显蓄积，促使组胺释放作用较小，对颅内压和眼内压无不良影响，易于控制肌松浓度和范围，术后恢复快。米库氯铵能灵活运用于各种手术中，除了一般病人，还可应用于神经肌肉疾患和血钾增高的病人；特别是在小儿手术中很少影响小儿的心血管，被视为琥珀胆碱的替代药。由于米库氯铵具有良好的临床表现，在麻醉手术中得到了越来越多的关注。

中间体(代号MIV-G)是米库氯铵合成过程中的关键中间体，中文化学名称为(1R)-2-(3-羟丙基)-6,7-二甲氧基-2-甲基-1-(3,4,5-三甲氧基苄基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-2-氯化铵，英文名称为(1R)-2-(3-hydroxypropyl)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-iμm chloride，分子量为482.1，中间体(代号MIV-G)及其对映异构体的结构式见表1。中间体(代号MIV-G)的生成是手性中心生成的步骤，属于质量控制的关键步骤，对于米库氯铵中间体，目前各国药典中均未收载其对映异构体的检测方法，所以在合成过程中，开发具有专属性的方法来检测中间体(代号MIV-G)四种异构体构型的纯度，并制定合理可行的非对映异构体比例范围和对映异构体杂质限度，是中间体(代号MIV-G)质量控制的重要部分，也是保证米库氯铵及其制剂产品质量的重要部分。

表1中间体MIV-G及其对映异构体结构式

申请人通过查阅大量中外专利与非专利文献，目前还没有采用手性色谱柱高效液相色谱的方法来检测中间体MIV-G四种异构体纯度的文献报道，不利于企业对产品质量的把控。

发明内容

为了解决现有技术中存在的问题，本申请发明人通过大量理论调研和实验探索，提供了一种分离分析米库氯铵中间体MIV-G四种手性构型的方法，从而更好地控制米库氯铵产品质量。

为了实现本发明的目的，本发明提供的技术方案是：

一种米库氯铵中间体MIV-G异构体的HPLC检测方法：采用多糖衍生物涂敷型手性色谱柱(正相)为填充剂的手性色谱柱，以正己烷和醇类化合物的混合溶液作为流动相对米库氯铵中间体MIV-G四种手性构型进行分离测定，所述HPLC检测采用如下的色谱条件：

流动相流速为0.8～1.2mL/min；

色谱柱温度为20～40℃；

检测器采用紫外检测器，检测波长为200～240nm；

优选的，所述色谱柱为OX-H(4.6×250mm)，填充剂粒径为5μm；

优选的，所述填充剂为纤维素-三(4-氯-3-甲基苯基氨基甲酸酯)涂覆硅胶；

优选的，所述流动相中，醇类化合物体积占流动相总体积的20％～40％，最佳为28％；

优选的，所述醇类化合物为异丙醇；