[发明专利]大环超分子化合物的新用途

说明书

本发明公开大环超分子化合物的新用途，具体的是在制备酪氨酸磷酸化抑制剂中的应用；大环超分子化合物通过与酪氨酸上的苯环结合的方式，阻碍酪氨酸磷酸化，该方法具有广泛适用性，与传统酪氨酸蛋白激酶抑制剂直接作用在酪氨酸蛋白激酶上实现降低酪氨酸蛋白激酶活性从而抑制酪氨酸磷酸化的机制不同，本发明大环超分子化合物作为抑制剂的抑制效果好。

技术领域

本发明属于大环超分子化合物领域，具体涉及大环超分子化合物的新用途。

背景技术

酪氨酸(Tyr)蛋白磷酸化是一种重要的生物学过程，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用，主要受酪氨酸蛋白激酶(PTK)调控。酪氨酸蛋白激酶(PTK)是一类催化三磷酸腺苷(ATP)上γ-磷酸转移到酪氨酸(Tyr)蛋白残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化。根据酪氨酸蛋白激酶(PTK)是否存在于细胞膜受体可将其分成两类：1)膜受体型酪氨酸蛋白激酶(PTK)，包括表皮生长因子受体(EGFR)、胰岛素受体；2)非受体型酪氨酸蛋白激酶(PTK)。

传统的小分子酪氨酸蛋白激酶(PTK)抑制剂(伊马替尼，尼洛替尼，普纳替尼)的作用机制是通过直接与酪氨酸蛋白激酶(PTK)发生作用来实现抑制PTK活性，从而抑制酪氨酸蛋白磷酸化。它们的特点是靶向性强，但是相应的，它们具有作用类型单一(大多只能针对受体型PTK)，水溶性差等缺点。

超分子通常是指由两种或两种以上分子依靠分子间相互作用结合在一起，组成复杂的、有组织的聚集体，并保持一定的完整性使其具有明确的微观结构和宏观特性。作为超分子主体的大环超分子是一类成环的具有空腔的化合物，能够识别其他客体(底物)分子，并利用空腔通过非共价键的方式结合客体分子，同时大环分子本身易于修饰。大环主体分子有很多类型，其中有代表性的是环糊精(包括β环糊精)，葫芦脲(包括葫芦脲7)，杯芳烃(包括磺酸化杯8芳烃)和柱芳烃(包括水溶性柱5芳烃、阳离子化柱5芳烃和阳离子化柱6芳烃)等化合物。阳离子化柱6芳烃(cPA6)作为新一代超分子大环主体化合物，具有超大空腔，携带12个正电荷，能溶于水等特点。大环超分子化合物cPA6通常用于生物传感，生物成像，药物递送等领域。阳离子化柱5芳烃(cPA5)是结构与cPA6相似但是空腔略小的柱芳烃化合物。

发明内容

本发明提供大环超分子化合物的新用途，具体的是大环超分子化合物在制备酪氨酸(Tyr)磷酸化抑制剂中的应用，大环超分子化合物阻碍酪氨酸磷酸化。

所述大环超分子化合物包括柱芳烃：阳离子化柱6芳烃、阳离子化柱5芳烃和水溶性柱5芳烃，以及其他的大环分子：属于环糊精的β环糊精、属于葫芦脲的葫芦脲7、属于杯芳烃的磺酸化杯8芳烃。

本发明所述大环超分子化合物还可以加入一种或多种辅料，辅料包括常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、赋形剂、吸收促进剂、表面活性剂和稳定剂等，必要时还可加入香味剂、色素和甜味剂等，制备成酪氨酸(Tyr)磷酸化抑制剂，便于使用。

与传统酪氨酸蛋白激酶(PTK)抑制剂直接作用在酪氨酸蛋白激酶(PTK)上实现降低酪氨酸蛋白激酶(PTK)活性从而抑制酪氨酸磷酸化的机制不同，大环超分子化合物抑制酪氨酸磷酸化的机制如下：大环超分子化合物的空腔能够包合酪氨酸的苯环这一能在PTK和ATP的作用下发生磷酸化的位点，使底物即使在PTK和ATP的作用下也不会发生磷酸化，抑制了酪氨酸磷酸化。通过比较发现大环超分子化合物cPA6与酪氨酸的苯环的结合能力更强，抑制酪氨酸磷酸化的效果更好。该方法与传统的通过抑制PTK活性来实现抑制酪氨酸磷酸化的机制完全不同，是一种新的抑制方法。

附图说明

图1为实施例1化合物1的¹H NMR(A)和¹³C NMR(B)；

图2为实施例1化合物Br6的¹H NMR(A)和¹³C NMR(B)；