[发明专利]RGDS和茶氨酸共同修饰的5-氟尿嘧啶,其合成,活性和应用

说明书

本发明公开了下式的RGDS和茶氨酸共同修饰的5‑氟尿嘧啶。公开了它的制备方法,公开了它的抗肿瘤和抗肿瘤转移活性,因而本发明公开了它在制备抗肿瘤药物中的应用,在制备抗肿瘤转移药物中的应用和在制备抗肿瘤及抗肿瘤转移双重活性药物中的应用。

技术领域

本发明涉及1-(CH₂CO-Arg-Gly-Asp-Ser)-3-(CH₂CO-The)-5-氟尿嘧啶,涉及它的制备方法,涉及它的抗肿瘤活性和抗肿瘤转移活性,因而本发明涉及它在制备抗肿瘤药物中的应用,涉及它在制备抗肿瘤转移药物中的应用,以及涉及它在制备具有抗肿瘤及抗肿瘤转移双重作用药物中的应用。本发明属于生物医药领域。

背景技术

5-氟尿嘧啶(5-FU)是嘧啶类抗代谢的抗肿瘤药物,抗瘤谱较广。多用于治疗消化道肿瘤,乳腺癌,卵巢癌,膀胱癌,肝癌。5-FU在临床应用中存在一些缺陷。例如口服首过效应明显,临床给药途径为静脉注射。静脉注射的半衰期不超过20min。为此,5-FU在临床应用中多采用静脉持续滴注。患者对静脉持续滴注依从性差。又例如5-FU的治疗剂量较大,对肿瘤的选择性差,会出现明显胃肠道反应(恶心,呕吐,腹泻)及骨髓抑制(血小板及白细胞数降低)等不良反应。这些缺陷限制了5-FU的临床应用。为了克服5-FU的缺陷,曾经完成了大量结构修饰。可是没有达到预期效果。发明人经过数年探索发现,在5-氟尿嘧啶的1位和3位分别用CH₂CO-Arg-Gly-Asp-Ser及CH₂CO-The修饰不仅可以在极低剂量下口服,可以避免骨髓毒性,可以增强抗肿瘤活性,而且可以获得抗肿瘤转移活性。根据这些发现,发明人提出了本发明。

发明内容

本发明的第一个内容是提供下式的1-(CH₂CO-Arg-Gly-Asp-Ser)-3-(CH₂CO-The)-5-氟尿嘧啶。

本发明的第二个内容是提供1-(CH₂CO-Arg-Gly-Asp-Ser)-3-(CH₂CO-The)-5-氟尿嘧啶的合成方法,该方法包括：

(1)在KOH水溶液中5-氟尿嘧啶与溴乙酸60℃反应8h,然后0℃用浓盐酸处理,生成1-羧甲基-5-氟尿嘧啶；

(2)将1-羧甲基-5-氟尿嘧啶与Arg(NO₂)-Gly-OBzl偶联,制备1-[CH₂CO-Arg(NO₂)-Gly-OBzl]-5-氟尿嘧啶；

(3)1-[CH₂CO-Arg(NO₂)-Gly-OBzl]-5-氟尿嘧啶在碳酸钾条件下,与溴乙酸叔丁酯反应,制备1-[CH₂CO-Arg(NO₂)-Gly-OBzl]-3-(CH₂CO₂tBu)-5-氟尿嘧啶；

(4)1-[CH₂CO-Arg(NO₂)-Gly-OBzl]-3-(CH₂CO₂tBu)-5-氟尿嘧啶在2N NaOH溶液中脱除苄酯保护基,制备1-[CH₂CO-Arg(NO₂)-Gly]-3-(CH₂CO₂tBu)-5-氟尿嘧啶；

(5)1-[CH₂CO-Arg(NO₂)-Gly]-3-(CH₂CO₂tBu)-5-氟尿嘧啶与Asp(OBzl)-Ser-OBzl偶联,制备1-[CH₂CO-Arg(NO₂)-Gly-Asp(OBzl)-Ser-OBzl]-3-(CH₂CO₂tBu)-5-氟尿嘧啶；