[发明专利]一种肿瘤微环境H2

说明书

本发明公开了肿瘤微环境H₂O₂响应交联型近红外分子探针及其应用，制备方法包括以下步骤：炔丙胺与N‑叔丁氧羰基‑N`‑芴甲氧羰基‑D‑赖氨酸发生酰胺缩合反应，得到化合物A01‑01；化合物A01‑01脱去保护基团，得到化合物C1‑2；化合物C1‑2与NHS活化后的(3‑羧丙基)三苯基溴化膦反应，得到化合物C1‑3；化合物C1‑3脱去保护基团，得到化合物C1‑4；化合物C1‑4与NHS活化后的3,5‑二氧代环己烷羧酸反应，得到化合物C1‑5；化合物C1‑5与近红外染料反应，得到肿瘤微环境H₂O₂响应交联型近红外分子探针。探针自身利用肿瘤微环境中的H₂O₂交联在肿瘤部位，达到长期滞留的目的，进而改善肿瘤成像的效果，为改善近红外分子探针在肿瘤部位长期滞留提供了新的策略与手段。

技术领域

本发明属于近红外染料功能化修饰技术领域，具有涉及肿瘤微环境H₂O₂响应交联型1,3-环己二酮基团对传统近红外染料Cy5修饰的制备方法，通过该方法制备的分子探针，以及该探针在肿瘤的近红外荧光成像中的应用。

背景技术

在癌症的诊断中，近红外荧光染料检测技术可以实现癌症原位、靶向的无损伤动态监测。作为被美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准的可用于临床诊断的近红外荧光染料吲哚菁绿(Indocyanine Green, ICG)。大量的文献报道，基于该染料设计了很多近红外荧光探针用于肿瘤的成像，但是由于自身原因容易被生物组织快速排泄，导致其在体内滞留时间过短，对肿瘤的成像效果影响严重。因此，设计一种能够长时间滞留在肿瘤部位的策略和新方法，对提高肿瘤部位成像效果意义重大。

发明内容

为了克服上述问题，本发明设计了一种肿瘤微环境H₂O₂响应交联型近红外分子探针。探针自身利用肿瘤微环境中的H₂O₂交联在肿瘤部位，达到长期滞留的目的，进而改善肿瘤成像的效果。该方法适用于多种近红外染料，为改善近红外分子探针在肿瘤部位长期滞留提供了新的策略与手段。

本发明采用以下技术方案：

一种肿瘤微环境H₂O₂响应交联型近红外分子探针，其具有以下化学结构式：

上述肿瘤微环境H₂O₂响应交联型近红外分子探针在制备肿瘤内长时间滞留的探针中的应用。

上述肿瘤微环境H₂O₂响应交联型近红外分子探针在制备肿瘤诊断或者治疗试剂中的应用，优选的，肿瘤诊断试剂为肿瘤成像诊断试剂；即上述肿瘤微环境H₂O₂响应交联型近红外分子探针在制备肿瘤成像试剂中的应用。

上述肿瘤微环境H₂O₂响应交联型近红外分子探针的制备方法，包括以下步骤：

（1）炔丙胺与N-叔丁氧羰基-N`-芴甲氧羰基-D-赖氨酸发生酰胺缩合反应，得到化合物A01-01；

（2）化合物A01-01脱去保护基团，得到化合物C1-2；

（3）化合物C1-2与NHS活化后的(3-羧丙基)三苯基溴化膦反应，得到化合物C1-3；

（4）化合物C1-3脱去保护基团，得到化合物C1-4；

（5）化合物C1-4与NHS活化后的3,5-二氧代环己烷羧酸反应，得到化合物C1-5；