[发明专利]具有酪氨酸激酶抑制活性的1;2;3-噻二唑并吡咯类化合物其制备方法和应用

权利要求书

1.一种具有酪氨酸激酶抑制活性的1,2,3-噻二唑并吡咯类化合物，其特征在于该1,2,3-噻二唑并吡咯类化合物结构为：其中R为腈基，甲基或卤素原子。

2.根据权利要求1所述的具有酪氨酸激酶抑制活性的1,2,3-噻二唑并吡咯类化合物的制备方法，其特征在于该1,2,3-噻二唑并吡咯类化合物的具体制备步骤为：

(1)4-甲氧基苯乙醛与水合肼和碳酸二甲酯经缩合反应得到4-甲氧基苯亚乙基肼基甲酸甲酯；

(2)4-甲氧基苯亚乙基肼基甲酸甲酯与硫试剂发生成环反应得到4-甲氧基苯基-1,2-3-噻二唑；

(3)4-甲氧基苯基-1,2-3-噻二唑经过碘代反应得到4-(4-甲氧基苯基)-5-碘-1,2-3-噻二唑；

(4)4-(4-甲氧基苯基)-5-碘-1,2-3-噻二唑经氨气取代得到4-(4-甲氧基苯基)-5-氨基-1,2-3-噻二唑；

(5)4-(4-甲氧基苯基)-5-氨基-1,2-3-噻二唑与对溴乙酰基苯基衍生物发生缩合成环反应得到目标化合物。

3.根据权利要求2所述的具有酪氨酸激酶抑制活性的1,2,3-噻二唑并吡咯类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)为：在带有分水器的多口反应瓶中，把一定量的含量为80％的水合肼和碳酸二甲酯加入甲苯，搅拌均匀后缓慢升温至回流，通过分水器分出反应体系带有及产生的水分，通过观察回流反应过程中分水器中不在出现水分，冷却至室温，向反应体系中加入一定量的甲醇钠和4-甲氧基苯乙醛，然后在氮气保护下，继续升温至回流，通过分水器除去反应过程中生成的水分，反应结束后趁热过滤反应液，滤液倒入冰水中，通过冰乙酸调节反应液pH为7～8，然后用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相后经无水硫酸镁干燥后浓缩得到4-甲氧基苯亚乙基肼基甲酸甲酯；所述的4-甲氧基苯乙醛与水合肼和碳酸二甲酯的投料量摩尔比为1:2:1；所述的4-甲氧基苯乙醛与甲醇钠的投料量摩尔比为1:1～1.5。

4.根据权利要求2所述的具有酪氨酸激酶抑制活性的1,2,3-噻二唑并吡咯类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)为：在密闭的反应器中，把无水醋酸铜和乙酸加入到二甲基亚砜中，搅拌均匀后，再加入4-甲氧基苯亚乙基肼基甲酸甲酯和硫代硫酸钾，真空除去反应器中的空气，通入氧气，使反应器中的压力达到一定数值再缓慢加热到一定温度，反应结束后缓慢降至室温，减压整除未反应完的乙酸，然后向反应液中加入一定量的水，然后用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，再用氯化钠溶液洗涤有机相，浓缩后经硅胶柱层析分离得到4-甲氧基苯基-1,2-3-噻二唑；所述的4-甲氧基苯亚乙基肼基甲酸甲酯与无水醋酸铜与硫代硫酸钾的投料量摩尔比为1:0.5:1；所述的反应压力为0.1～0.2 MPa；所述的反应温度为100～120℃。

5.根据权利要求2所述的具有酪氨酸激酶抑制活性的1,2,3-噻二唑并吡咯类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(3)为：把一定量的4-甲氧基苯基-1,2-3-噻二唑和雷尼镍加入到N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌均匀后在加入氢氧化钾和单质碘，在室温条件下反应至原料反应完全后，向反应液中加入水，然后用稀盐酸调节反应液pH为中性，向反应液中加入活性炭进行脱色，滤液用二氯甲烷萃取多次，合并有机相后经无水硫酸镁干燥后浓缩，最后经硅胶柱层析分离得到4-(4-甲氧基苯基)-5-碘-1,2-3-噻二唑；所述的4-甲氧基苯基-1,2-3-噻二唑与氢氧化钾与单质碘的投料量摩尔比为1:2:1～2；所述的4-甲氧基苯基-1,2-3-噻二唑与雷尼镍的投料量质量比为20:1～3。

6.根据权利要求2所述的具有酪氨酸激酶抑制活性的1,2,3-噻二唑并吡咯类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(4)为：在高压反应釜中，把4-(4-甲氧基苯基)-5-碘-1,2-3-噻二唑加入N,N-二甲基甲酰胺中，向反应釜中通入氨气，使反应釜中的压力达到0.05MPa，缓慢加热至一定温度，维持反应釜内的压力不低于0.05MPa，反应结束后抽滤反应液，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，浓缩后再经硅胶柱层析分离得到4-(4-甲氧基苯基)-5-氨基-1,2-3-噻二唑；所述的反应温度为50～100℃。