[发明专利]赛乐西帕中间体的合成方法

说明书

本申请涉及一种赛乐西帕中间体的合成方法，包括以下步骤：在无氧无水环境中，将式(I)表示的化合物和异丙胺在拔氢试剂存在下发生亲核取代反应，得到式(II)表示的化合物；式(I)表示的化合物结构式如下：L表示卤原子；式(II)表示的化合物结构式如下：上述赛乐西帕中间体的合成方法，在无氧无水环境中，以式(I)表示的化合物和异丙胺为原料，在拔氢试剂存在下即可发生亲核取代反应，得到式(II)表示的化合物，反应条件温和，能耗低，且异丙胺价廉易得，可有效降低生产成本，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，特别是涉及赛乐西帕中间体的合成方法。

背景技术

赛乐西帕(Selexipag，商品名Uptravi)，是日本新药株式会社(Nippon Shinyaku)研发的前列环素受体(IP受体)口服长效激动剂，经GRIPHON试验发现，赛乐西帕能有效减少因死亡或与肺动脉高压(PAH)相关并发症的复合终点，并且在PAH患者中耐受性良好，已作为PAH治疗药物获得欧洲EMA罕见病药物(orphan drugs)认定。2008年4月，瑞士ActelionPharmaceuticals公司与日本新药株式会社签订特许协议，负责此药在日本以外的全球范围开发、推广及上市。2015年12月21日，美国FDA经标准审批程序批准赛乐西帕上市，用于治疗成人PAH，其结构式如下：

CN1516690A公开了一种赛乐西帕的合成方法，以联苯甲酰和甘氨酰胺盐酸盐为起始原料，经环化、酚羟基卤置换、芳环亲核取代、O-烷基化、水解和成酰胺共6步串联反应得到赛乐西帕，具体反应式如下：

该路线第三步反应需190℃高温10小时，反应能耗较高，不利于工业化生产，且化合物V需以4-氨基-1-丁醇为原料，二氧化铂为催化剂，与丙酮缩合，然后氢化还原得到，4-氨基-1-丁醇及催化剂二氧化铂价格较为昂贵，生产成本较高，也会增加生产费用。

现有技术公开了另一种赛乐西帕的合成方法，以无水乙二胺和联苯甲酰为起始原料，经过缩合反应形成三元环，升华硫氧化为吡嗪环，经Chichibabin(齐齐巴丙胺)反应形成氨基，与丙酮缩合成异丙基，碘代长链取代并水解成长链醇，最后经一步取代反应得到最终产物赛乐西帕，具体反应式如下：

该合成路线，以液氨为溶剂，氨基钠作为亲核试剂进攻吡嗪环，再经高锰酸钾氧化，重新芳构化，得到目标产物SEL-6，该反应目标产物少，原料大量剩余。

因此，赛乐西帕中间体的新的合成方法仍然是被迫切需要的。

发明内容

基于此，有必要提供一种低成本、低能耗的赛乐西帕中间体的合成方法。

一种赛乐西帕中间体的合成方法，包括以下步骤：

在无氧无水环境中，将式(I)表示的化合物和异丙胺在拔氢试剂存在下发生亲核取代反应，得到式(II)表示的化合物；

所述式(I)表示的化合物结构式如下：

L表示卤原子；

所述式(II)表示的化合物结构式如下：

在其中一个实施例中，所述将式(I)表示的化合物和异丙胺在拔氢试剂存在下发生亲核取代反应的步骤中，所述亲核取代反应的条件为：以醚类溶剂为反应介质，温度0℃～40℃。

在其中一个实施例中，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、2-甲基呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚及异丙醚中的至少一种。

在其中一个实施例中，所述醚类溶剂的用量为将所述式(I)表示的化合物稀释至10～20倍体积。