[发明专利]一种贝前列素钠中间体的合成方法

说明书

本发明涉及一种贝前列素钠中间体III的合成方法。以环戊烯和N‑溴代丁二酰亚胺(NBS)通过自由基反应得到二溴环戊烯，二溴环戊烯与2,4,6‑三溴苯酚相互作用直接以“一锅煮”法直接形成3,5‑双(2,4,6‑三溴苯氧基)环戊烯(化合物I)。再通过格氏反应得到化合物II和化合物III。且本发明采用N‑溴代丁二酰亚胺和商业化可获得的环戊烯为原料合成二溴环戊烯，避免了170℃裂解和‑30～‑40℃的超低温反应，同时避免了溴素的使用；反应条件更温和、环境更友好，便于工业化生产。

技术领域

本领域属于化合物制备领域，具体涉及一种贝前列素钠关键中间体的合成方法。

背景技术

贝前列素钠(商品名Dorner)属于前列环素衍生物，是由日本东丽株式会社(Toray)开发的抗血小板药物。1992年贝前列素(Beraprost)获得日本批准作为慢性动脉闭塞的药物在日本上市。贝前列素以外消旋体的形式用于治疗肺动脉高血压(PAH)已被美国FDA批准进入Ⅱ期临床，2007年日本东丽株式会社(Toray)和安斯泰来公司(Astellas，前Yamanouchi公司)的贝前列素钠缓释片(Careload LA)在日本获批用于治疗PAH，成为前列环素类药物中第1个缓释剂。目前，该品种尚未在美国、欧盟上市。

目前国内的贝前列素钠制剂分别是由日本东丽株式会社(Toray)和匈牙利奇诺英公司开发，以商品名德纳和凯那在中国上市。贝前列素钠原料药的合成工艺涉及9～10步的合成步骤，总收率<1％。因其很高的研究技术壁垒，目前国内仅有从日本和匈牙利进口，国内尚无企业生产。所以研发有效的贝前列素钠及其中间体的制备方法有着非常重要的意义和价值。

专利US5202447、文献Tetrahedron,1999,55,2449-2474报道了制备贝前列素钠及其中间体的方法，以3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃作为原料，通过一系列的反应最后得到贝前列素钠。合成路线如下：

专利EP00848856报道了另一条路线制备贝前列素钠，以3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃作为原料，通过一系列的反应最后得到贝前列素钠。合成路线如下：

其中原料3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃是由3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃与格氏试剂通过二氧化碳合成制得(文献Tetrahedron:Asymmetry,1999,10,4099-4015)。合成路线如下：

专利CN109305986A报道合成贝前列素钠中间体，以3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃作为原料，通过五步反应得到贝前列素钠中间体。合成路线如下：

文献专利中3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃和3a,8b-顺式-二氢-3H-5-羧基-7-溴环戊二烯[b]苯并呋喃是合成贝前列素钠的重要原料和中间体，而对于这两个化合物的报道都是参考日本东丽株式会社(Toray)的合成方法。

现有的技术条件下合成3a,8b-顺式-二氢-3H-5,7-二溴环戊二烯[b]苯并呋喃的制备方法分为以下方法：