[发明专利]用于出血性疾病治疗的修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂

权利要求书

1.一种修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂，在其反应中心环中的残基P1’和P2以及可选的P1和/或P4具有突变，

其中所述修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂的P1残基为R或突变为R；

其中P1’残基突变为Q、H、K或R；且P2残基突变为H、K或R；以及

其中相对于一种或多种选自凝血酶、fVIIa、fXa、fIXa和fXIa的促凝血蛋白酶的抑制，所述突变增加活化蛋白C的抑制。

2.根据权利要求1所述的修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其中P1’残基突变为K或Q。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其中P2残基突变为K。

4.根据权利要求1所述的修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其中所述修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂中的P2残基和P1’残基分别为KK、RK、RH、KH、RQ或KQ。

5.根据前述权利要求中任一项所述的修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其中所述修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂在P4包含突变，可选地其中P4残基突变为F、S、R、V、C、W、K、G、L、H、T、Q或A。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其中在所述修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂的所述反应中心环中的突变由在位置P1’和P2；位置P1’、P2和P1；位置P1’、P2和P4；或者位置P1’、P2、P4和P1的突变组成。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其中，

在所述修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂的所述反应中心环中的P4残基是A，P2残基是K并且P1’残基是K；

在所述修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂的所述反应中心环中的P4残基是A，P2残基是R并且P1’残基是H；

在所述修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂的所述反应中心环中的P4残基是A，P2残基是K并且P1’残基是H；

在所述修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂的所述反应中心环中的P4残基是A，P2残基是R并且P1’残基是Q；

在所述修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂的所述反应中心环中的P4残基是A，P2残基是K并且P1’残基是Q；

在所述修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂的所述反应中心环中的P4残基是A，P2残基是K，P1残基是R并且P1’残基是K；

在所述修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂的所述反应中心环中的P4残基是A，P2残基是K，P1残基是R并且P1’残基是Q；或者

在所述修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂的所述反应中心环中的P4残基是A，P2残基是R，P1残基是R并且P1’残基是Q；

在所述修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂的所述反应中心环中的P4残基是K，P2残基是R并且P1’残基是H；

在所述修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂的所述反应中心环中的P4残基是F，P2残基是K并且P1’残基是K；

在所述修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂的所述反应中心环中的P4残基是F，P2残基是R并且P1’残基是K；或者

在所述修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂的所述反应中心环中的P4残基是S，P2残基是H并且P1’残基是R。

8.根据前述权利要求中任一项所述的修饰的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其包含与野生型丝氨酸蛋白酶抑制剂的序列具有至少70％的序列同一性的氨基酸序列。