[发明专利]双氢青蒿素甾体缀合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了具有下述通式(I)的双氢青蒿素与甾体缩合所得的缀合物或其异构体、或其可药用盐、或其前药分子；其中，双氢青蒿素的10‑位羟基和甾体化合物3‑位羟基以醚键的方式缩合相连。本发明公开了该类化合物的制备方法及其在治疗自身免疫性疾病中的应用。本发明的双氢青蒿素甾体缀合物为新型免疫抑制剂，该类化合物单用或与其他药物组合使用可用于人体自身免疫性疾病的治疗。其疗效高、毒性小，应用前景非常广阔。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及双氢青蒿素10-位羟基和各类甾体3-位羟基通过醚键缩合形成的缀合物及其衍生物的制备方法和应用。

背景技术

青蒿素是从中药青蒿(Artemisia annua L.)中分离、提取出的罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯。青蒿素及其衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯、双氢青蒿素等在临床上用于治疗疟疾,具有高效、速效、低毒的特点。除了它们的抗疟作用以外，在多年来的临床和实验室研究发现，青蒿素及其衍生物还具有优良的免疫抑制活性。

免疫抑制剂是一类具有免疫抑制作用的药物，主要功能为抑制机体异常的免疫反应，应用于自身免疫性疾病和过敏反应及器官移植后排斥反应的治疗。自身免疫性疾病是由于自身免疫应答过强或持续时间过长以至破坏自身正常组织结构并引起的相应临床症状；过敏反应即为机体抗原持续刺激或同一抗原再次刺激后产生的一种以生理功能紊乱和组织损伤为主要表现的病理性免疫反应；临床器官移植手术后，受者免疫系统可识别植物抗原并产生应答，移植物中免疫细胞也可以识别受者组织抗原并产生免疫应答，此为移植排异反应。这些症状都是机体“不适当”的免疫应答引起的，而免疫抑制剂在一定程度上能够起到治疗的作用，尤其是在器官移植排至反应的预防和治疗中起到了关键作用，在临床上得到了广泛的应用。

目前所有的免疫抑制剂可分为以下几种：

(1)抗代谢类：硫唑嘌呤(Aza)、氨甲喋呤、霉酚酸酯(MMF)等；

(2)烃化剂：环磷酰胺等；

(3)皮质固醇类：强的松、地塞米松等；

(4)抗生素类：CsA、FK506、雷帕霉素等；

(5)抗体类：抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、单克隆T淋巴细胞抗体(OKT3)等；

(6)中草药：雷公藤多苷、冬虫夏草制剂等。

前三种为临床上已经使用的免疫抑制剂，这些药物的疗效虽然已经被证实，单只能改善症状，不能有效地从根本上控制疾病的发生和发展，且毒副作用大，不能长期持续应用。抗体类免疫抑制剂可以专一作用于淋巴细胞，但价格昂贵且有严重的不良反应，需要进一步改进。

随着近年来自身免疫性疾病的发病率不断增高，运用免疫抑制类药物进行治疗的需求增加。自身免疫性疾病大多为慢性或进行性疾病，需要长期用药，而现有免疫抑制剂的长期用药普遍观察到严重的副作用，因此临床上迫切需要新类型的高效低毒免疫抑制剂用于联合或交替用药。近年来在青蒿素类衍生物的免疫抑制活性研究中发现，经过结构改造合成的新型青蒿素类衍生物的免疫抑制活性有大幅提高，同时这类青蒿素衍生物保留了在体内低毒的特性，有望发展成为一类新型免疫抑制剂。

迄今为止，系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病仍缺乏优良的治疗药物，这种状况已成为当今国际公认的医学难题。它们的发病机制及调控机理仍不十分清楚，这给治疗和免疫干预手段的设计带来了极大困难。目前国内外经典治疗方法包括使用激素和免疫抑制剂。激素治疗能暂时使症状缓解，但长期应用易诱发感染并产生诸多副作用，而且停药后易复发。虽然免疫抑制剂的出现和使用增加了临床对疾病进程的干预和治疗手段，但是除了价格昂贵外，长期使用还会产生较多毒副作用。因此，针对系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病，研究和开发具有我国自主知识产权、高效低毒的新型免疫抑制剂已成为当今医学和药学研究的紧迫课题。