[发明专利]包含血液的半流体的应用、包含该半流体的疫苗和该疫苗的制备方法

说明书

本项发明涉及一种包含血液的半流体的应用、包含它的疫苗、该疫苗的制备方法、以及一种抗病原体疾病的方法。

技术领域

本项发明涉及一种包含血液的半流体的应用、包含它的疫苗、该疫苗的制备方法、以及一种抗病原体疾病的方法。

背景技术

由于其研究的密集度，实体肿瘤常被作为很多严重病原体疾病、尤其是顽固性病原体疾病的病原体疾病模型。在机体免疫选择压力下，癌细胞往往依靠自身的高突变特性，逐步建立起免疫抑制微环境，以抵抗和抑制机体的免疫识别及反应，最终显示出其瘤体对于机体的免疫耐受。实体肿瘤疫苗开发的核心，是开发其安全、有效的抗原。多种结构层次的物质可以用作疫苗抗原，为疫苗开发提供了广阔空间。

微生物(例如细菌、病毒、寄生虫等)最早被作为抗原应用于开发实体肿瘤疫苗。尽管某些微生物活疫苗或灭活疫苗显示出一定有效性，却被认为有较高的安全性风险。除了卡介苗在膀胱癌治疗中还有所应用外，这类微生物疫苗在临床上己经少有应用。

某些肿瘤细胞随后被作为抗原应用于开发实体肿瘤疫苗。自体或异体同种肿瘤细胞经过消除致瘤性的处理后，其免疫原性显示出一定的抗肿瘤疗效。全细胞疫苗表达较全面，但成分复杂、特异性不强，性(有效性)/价(安全性)比不高。病原体通常携带有多种特异性的抗原决定簇。研究人员于是寄望于在肿瘤细胞中筛选出个别有用无害的抗原部位(例如某些表面蛋白质、DNA、等)制成亚单位疫苗。所谓的肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原的发现，曾经让人们欢欣鼓舞。然而，尽管这些亚单位疫苗成分较单一、特异性较强、安全性较高，其免疫原性却较低下，性(有效性)/价(安全性)比仍然不高。亚单位抗原的准确度和微生物减毒活抗原强有力的免疫原性的结合，衍生出载体疫苗。而在体外负载亚单位抗原的自体树突状细胞(DC细胞)，又衍生出DC疫苗。然而，这些亚单位抗原衍生疫苗仍然未显示出针对大多数实体肿瘤的有效性。随着当代基因技术的发展，肿瘤新抗原(Neoantigen)再次让人们为之一振。

肿瘤新抗原是指由癌细胞基因突变所导致的、正常细胞所没有的、且能被免疫细胞所识别的一类蛋白/表位多肽。一个癌细胞所携带的突变基因数目往往巨大(成百上千)，其所产生的异常蛋白数目不小(数十至数千)，肿瘤新抗原只是其中一小部分。新技术(例妣基因测序技术、计算机模拟和蛋白质谱技术)的发展可以鉴定出这些突变基因和异常蛋白，并预测有新抗原潜力的蛋白，以及在体外筛选、合成这些新抗原。然而，多肽序列一般由几个或数十个氨基酸组成，分子量较小，化学结构简单，安全性虽高免疫原性却较弱，仍然难以诱发足够强度的免疫反应，仅有不多的成功案例被报道。

此外，某些异基因淋巴细胞也被作为抗原应用于开发非实体肿瘤疫苗。人们早就发现，在异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后，异体淋巴细胞在受体内迁移、增殖，进而以受者靶细胞为目标发动细胞毒攻击，介导移植物抗宿主病(GVHD)。供者和受者HLA配型的不合位点越多，发生严重GVHD的可能性越大。GVHD发生时，异体淋巴细胞往往还介导移植物抗白血病反应(CVL)。在其他非血液系统恶性肿瘤中，也有GVHD和类CVL反应(延伸称之为移植物抗肿瘤反应(GVT))。然而，进一步的研究发现，异基因淋巴细胞抗原的优势抗原性为GVHD，仅显示出较低的GVT反应。于是，其优势适应症主要是一些生长缓慢的血液系统肿瘤(例如慢性髓系白血病)，而非快速进展的血液系统肿瘤(例如急性白血病、转入急变期的慢性白血病)。

也有尝试将某些包含异基因淋巴细胞的流体作为抗原应用于开发实体肿瘤疫苗。然而，实体肿瘤往往需要强大很多的GVT反应。而其GVT反应的增加，也会增加患者GVHD的发病率和死亡率。这类异基因淋巴细胞疫苗于是将其优势适应症局限于尽可能接近血液系统肿瘤的实体肿瘤，例如应用于尽可能小的瘤体、或在小鼠接种移植瘤后3-5天内即尽快给药。如何才能在增加GVT反应时降低其GVHD，是一个关健的困难。体现在当今临床上，这类异基因淋巴细胞疫苗治疗实体肿瘤的尝试少之又少。