[发明专利]抗高血糖药物中间体R-3-氨基-哌啶双盐酸盐的合成工艺

权利要求书

1.抗高血糖药物中间体R-3-氨基-哌啶双盐酸盐的合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：

(1)对L-谷氨酸进行酯化反应，使其分子链两端的羧基均反应生成酯基，并对L-谷氨酸分子链上的氨基进行保护；

(2)对所述步骤(1)生成产物进行还原反应，将其分子链两端的酯基还原成羟基；

(3)用甲基磺酰基团取代所述步骤(2)生成产物的主链羟基上的氢；

(4)采用苄胺对所述步骤(3)生成产物进行闭环反应，得到苄基哌啶类化合物；

(5)对所述步骤(4)生成产物进行常压氢化反应；

(6)所述步骤(5)生成产物脱氨基保护得到R-3-氨基-哌啶双盐酸盐。

2.根据权利要求1所述的抗高血糖药物中间体R-3-氨基-哌啶双盐酸盐的合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：

(1)L-谷氨酸与醇在溶剂中进行酯化反应；在碱存在的条件下，采用二碳酸二叔丁酯对所得产物进行氨基保护得到二甲基(叔丁氧羰基)-L谷氨酸酯；

(2)所述二甲基(叔丁氧羰基)-L谷氨酸酯与还原剂在极性溶剂中反应得到(R)-(1,5-二羟基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯；

(3)(R)-(1,5-二羟基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯在有机碱作用下与甲基磺酰氯反应得到(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊烷-1,5-二基二甲磺酸酯；

(4)(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊烷-1,5-二基二甲磺酸酯与苄胺在溶剂中反应得到(R)-(1-苄基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯；

(5)(R)-(1-苄基哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯经常压氢化反应制得(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯；

(6)(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯在脱氨基保护试剂存在下反应制得R-3-氨基-哌啶双盐酸盐。

3.根据权利要求2所述的抗高血糖药物中间体R-3-氨基-哌啶双盐酸盐的合成工艺，其特征在于：所述步骤(1)中溶剂为醇类溶剂、二氯甲烷、丙酮、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、四氢呋喃、水中的一种或几种；所述碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、N-乙基二异丙胺的一种；

所述步骤(2)中还原剂为硼氢化钠；极性溶剂为N-甲基吡咯烷酮或四氢呋喃；

所述步骤(3)中有机碱为三乙胺或N，N-二异丙基乙胺或其混合物；

所述步骤(4)中溶剂为二氯甲烷；

所述步骤(5)中氢化反应采用氢气为氢化试剂；

所述步骤(6)中脱氨基保护试剂为盐酸乙醇。

4.根据权利要求3所述的抗高血糖药物中间体R-3-氨基-哌啶双盐酸盐的合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：

(1)L-谷氨酸在氯化亚砜催化下与甲醇反应得到L-谷氨酸二甲酯；L-谷氨酸二甲酯与二碳酸二叔丁酯在碳酸氢钠的存在下得到二甲基(叔丁氧羰基)-L谷氨酸酯：

(2)二甲基(叔丁氧羰基)-L谷氨酸酯以四氢呋喃作为溶剂，在硼氢化钠的作用下制得(R)-(1,5-二羟基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯：

(3)(R)-(1,5-二羟基戊-2-基)氨基甲酸叔丁酯在三乙胺的作用下与甲基磺酰氯反应制得(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊烷-1,5-二基二甲磺酸酯：

(4)(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)戊烷-1,5-二基二甲磺酸酯在二氯甲烷中与苄胺反应得到(R)-1-苄基哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯：

(5)(R)-1-苄基哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯以甲醇作为溶剂，在钯碳催化下加入氢气还原得到(R)-哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯：

(6)(R)-哌啶-3-氨基甲酸叔丁酯以乙酸乙酯作为溶剂，在盐酸乙醇存在下得到R-3-氨基-哌啶双盐酸盐：

5.根据权利要求4所述的抗高血糖药物中间体R-3-氨基-哌啶双盐酸盐的合成工艺，其特征在于：所述步骤(1)中，L-谷氨酸与甲醇的反应温度为55-60℃，L-谷氨酸与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1-3。