[发明专利]基于金属有机框架纳米给药系统及其制备方法和应用

说明书

本公开提供了基于金属有机框架混合纳米给药系统及其制备方法和应用，该基于金属有机框架混合纳米给药系统包括靶向功能材料、金属有机框架材料及活性药物材料，活性药物材料荷载于金属有机框架材料的孔隙内，金属有机框架材料的表面负载靶向功能材料，所述活性药物材料为光热转换剂、佐剂、免疫调节剂中的一种或多种，所述靶向功能材料为透明质酸和/或甘露聚糖。通过本公开提供的基于金属有机框架混合纳米给药系统实现精准、安全、高效的抗肿瘤治疗。

技术领域

本公开属于医药技术领域，涉及基于金属有机框架纳米给药系统及其制备方法和应用。

背景技术

这里的陈述仅提供与本公开有关的背景信息，而不必然构成现有技术。

随着恶性肿瘤的发病率和死亡率不断攀升，恶性肿瘤已成为威胁公众健康的首要因素，恶性肿瘤的治疗刻不容缓。目前的肿瘤的治疗手段主要包括手术切除、化疗、放疗、光热治疗、光动力治疗和免疫治疗等，但是传统的手术切除、化疗和放疗在肿瘤发生了恶性转移后都难以实现有效治疗，存在一定的局限性。

免疫疗法主要通过激活人体的免疫系统攻击肿瘤细胞，实现肿瘤治疗。目前，肿瘤免疫治疗主要分为四类：1)非特异性免疫治疗、2)免疫检查点阻断治疗、3)过继性免疫治疗、4)抗肿瘤疫苗。其中，抗肿瘤疫苗是一种具有极大发展前景的肿瘤主动性免疫疗法，具有低毒、高效的优点。抗肿瘤疫苗主要是通过利用肿瘤细胞或者肿瘤抗原激活免疫系统，诱导机体产生特异性抗肿瘤免疫效应，阻止肿瘤的生长、扩散和复发，从而实现控制或清除肿瘤的目的。肿瘤疫苗可以分为肿瘤细胞疫苗、肿瘤相关抗原疫苗和树突状细胞疫苗等。肿瘤细胞疫苗主要是通过将自体或异体肿瘤细胞灭活作为疫苗，刺激机体产生免疫应答，具有特异性高的优点。但是，肿瘤细胞本身的免疫原性比较弱，难以有效地刺激机体产生抗肿瘤免疫应答。

光热治疗是近几年发展起来的一种新型肿瘤治疗手段，具有精确性、可控性、高效性和副作用低等优点。光热治疗主要通过将具有较高光热转换效率的材料(光热转换剂)注射入体内，利用靶向技术实现在肿瘤组织附近聚集后，在外部光源的照射下将光能转化为热能来杀死肿瘤细胞。肿瘤细胞的热消除过程可以激活宿主免疫系统，伴随着肿瘤内部释放出大量的肿瘤相关抗原，抗原在被抗原提呈细胞摄取后会增加肿瘤相关抗原对T细胞的提呈从而引起机体的免疫反应。

佐剂是一种可与抗原同时作用于抗原提呈细胞增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的免疫增强物质。抗肿瘤疫苗中佐剂与抗原的结合可以用于激发并放大免疫反应的发生。

在肿瘤免疫过程中，抗原提呈细胞内高表达的吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)可以催化色氨酸降解为免疫抑制性犬尿氨酸，IDO的高表达会导致色氨酸耗竭，从而抑制效应T细胞的增殖和功能并诱导免疫抑制性调节性T细胞的生成，造成免疫逃逸，降低抗肿瘤免疫疗效。

发明内容

根据本公开发明人的研究了解，光热转换剂只有聚集在肿瘤部位，才能充分发挥光热治疗的优势。如果聚集效率低下，当光热转换剂用量少时，会导致温度上升不足，难以杀死肿瘤细胞；若光热转换剂用量多，可能会导致更高的全身毒性。这两种结果对治疗都是不利的，所以利用肿瘤靶向技术，提高光热转换剂在肿瘤部位的富集是十分必要的。此外，佐剂与免疫调节剂只有被目标抗原提呈细胞充分摄取，才可以实现理想的免疫放大疗效，缺乏细胞或组织特异性的递送易对正常细胞或正常组织的免疫细胞造成影响从而产生毒副作用或导致自身免疫疾病。

透明质酸是一种天然大分子聚合物，因能与肿瘤细胞表面过度表达的CD44受体特异性结合而常被用于修饰药物载体以实现肿瘤主动靶向药物递送。抗原提呈细胞上高表达甘露糖受体，可以通过在纳米肿瘤疫苗上修饰甘露糖或甘露聚糖，增强其对抗原提呈细胞的靶向性。

然而，透明质酸、甘露聚糖等靶向功能材料难以直接负载光热转换剂、佐剂、免疫调节剂等活性药物，导致这些光热转换剂、佐剂、免疫调节剂等活性药物难以实现靶向递送。