[发明专利]一种吡啶类化合物的新用途

说明书

本发明提供了一种吡啶类化合物的新用途，所述化合物为8‑氯‑6,11‑二氢‑11‑(4‑哌啶烯基)‑5H‑苯并[5,6]环庚基[1,2‑b]吡啶，能有效促进转录因子TFEB核转位，能有效促进细胞自噬发生，且这一过程不依赖于mTOR信号通路。可作为一种转录因子TFEB和细胞自噬激活剂及用于相关疾病的治疗。

技术领域

本发明涉及一种化合物的新应用，尤其是一种吡啶类化合物的新用途。

背景技术

转录因子EB(Transcription Factor EB，TFEB)是第一个鉴定出的MiTF/TFE家族的一种基本螺旋-环-螺旋亮氨酸拉链(basic-helix-loop-helix leucine zipper，bHLH-Zip)类转录因子，在溶酶体的生物发生和代谢过程中起着重要的调控作用，是细胞自噬重要的调控因子，具有广泛的生理功能。研究表明，很多构成溶酶体的蛋白表达由转录因子TFEB调控。过表达TFEB增强了与自噬相关的51个基因的表达水平，而敲除TFEB则会下调它们的表达。TFEB对自噬途径的多个关键步骤进行调控，且对自噬的激活具有直接调控作用。

细胞自噬是普遍存在于真核细胞的一种代谢过程，它通过溶酶体降解并回收利用受损细胞器、变性蛋白质和核酸等大分子物质，以缓解细胞代谢压力。细胞自噬的生理功能之一就是清除细胞内错误折叠或者变性的蛋白质、蛋白质聚集体、衰老损伤的细胞器，以此维持细胞内部环境的稳态。自噬功能异常会导致人体多种疾病，其中包括神经退行性病变、癌症、病原体感染和老化等。

研究表明，TFEB通过调控细胞自噬或溶酶体的生物发生参与细胞内物质清除，它可以作为靶点用于治疗与自噬或溶酶体功能障碍有关的疾病，如溶酶体贮积症(LSDs)、神经退行性疾病(帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、阿尔茨海默氏病)及肿瘤(肾癌、胰管腺癌)等。因此，以TFEB为靶点筛选促进其活性的小分子化合物对上述疾病治疗具有很好的临床应用前景。已有一些促进TFEB表达的化合物用于临床试验，但到目前为止，发现的具有诱导TFEB激活作用的小分子化合物数量较少，且特异性较差。因此，需要研究开发更多TFEB特异性激活剂，并研究其激活TFEB的分子机制及对细胞自噬、细胞生长的影响，对以TEFB为靶点的药物研发具有重要意义。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供吡啶类化合物的新用途。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

吡啶类化合物促进TFEB入核方面的应用，所述化合物可促进TFEB核转位及其靶基因表达，所述拉嗪类化合物为8-氯-6，11-二氢-11-(4-哌啶烯基)-5H-苯并[5，6]环庚基[1，2-b]吡啶，具有式(I)所示结构：

上述化合物I购于Selleck官网。

上述吡啶类化合物，作为促进TFEB入核的小分子化合物，是利用稳定表达TFEB-GFP的HeLa细胞筛选获得的。

优选的，上述吡啶类化合物的应用，所述化合物能明显增加细胞核中TFEB蛋白水平。

优选的，上述吡啶类化合物的应用，所述化合物能明显增加细胞中GFP-LC3点状分布。

优选的，上述吡啶类化合物的应用，所述化合物能有效的激活细胞自噬。

上述吡啶类化合物作为转录因子TFEB和细胞自噬激活剂在治疗相关疾病方面的应用。

本发明的有益效果是：