[发明专利]由前列腺素类似物与多元醇构成的共晶复合物以及含有该共晶复合物的组合物

说明书

本发明提供了一种由前列腺素类似物与多元醇构成的共晶复合物以及含有该共晶复合物的组合物，其特征在于，所述前列腺素类似物是选自拉胆前列素、贝美前列素、曲伏前列素、他氟前列素与Latanoprostene Bunod中的一种；所述多元醇是选自山梨醇、甘露醇、乳糖与葡萄糖中的一种。本发明所述的共晶复合物具有较高的熔点与溶解度，一方面避免了前列腺素类似物因为油状形态而给储存、转移所带来的不便，另一方面可制成浓度较高的滴眼液，从而提高降眼压效果。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种由前列腺素类似物与多元醇构成的共晶复合物以及含有该共晶复合物的组合物。

背景技术

青光眼是目前主要的致盲性眼病，致盲率高且不可逆转，已被世界卫生组织(WHO)列为第二大致盲性眼病。导致青光眼性视神经损害的重要病理因素正是高眼压，控制眼压是目前临床证实唯一有效的青光眼治疗手段。除了控制患者的高眼压外，近年来有些研究也证实，眼压波动是青光眼病情进展的重要因素之一。目前，市场上控制眼压的药物种类繁多，常用的根据其药理作用大致可分为：β肾上腺素能受体阻滞剂，如倍他洛尔、卡替洛尔等；α肾上腺素能受体激动剂，如溴莫尼定；肾上腺素能受体激动剂，如地匹福林；局部碳酸酐酶抑制剂，如布林佐胺等；前列腺素衍生物，如拉坦前列素、曲伏前列素等。其中，前列腺素衍生物以其不良反应少、降低眼压效果确切，而在我国运用日益广泛，在欧美国家则是治疗开角型青光眼的临床一线用药。

前列腺素衍生物类青光眼治疗药物在其制备与应用中存在诸多限制因素，其中之一就是大部分前列腺素衍生物均无水溶性，因此在其制备过程中需要进行助溶操作，或向溶液中加入以氢化蓖麻油为代表的助溶剂。此外，大多数前列腺素类似物在常温下均为油状物，为其贮存、转移和制剂制备构成了很大的挑战。

药物共晶，指的是活性药物成分(active pharmaceulical ingredient，API)和共晶形成物(cocrystal former，CCF)在氢键、π-π堆积作用、范德华力或其他非共价键作用下，以固定的化学计量比结合而成的晶体，其中大部分API和CCF的纯态在室温下均为固体，API是分子或离子型的。CCF是生理上可接受的酸、碱、非离子化合物，可以是辅料、维生素、矿物质、氨基酸以及食品添加剂等。一些API分子也可以作CCF，这类共晶中的两种API一般适应症类似或者是有协同增效的作用，并且两者的有效浓度关系与共晶中两组分的化学计量比类似，所以共晶也提供了一种制备复方药物的新方式。此外，共晶还能提高原API的溶解度与生物利用度等多个生理指标。

以山梨醇、甘露醇为代表的多元醇是眼科液体制剂中常用的辅料，也因为富含羟基而是良好的CCF。

目前现有技术中暂无采用共晶技术提高前列腺素类似物溶解度与熔点的技术教导。

发明内容

本发明的目的在于提供一种由前列腺素类似物与多元醇构成的共晶复合物以及含有该共晶复合物的药物组合物，所述共晶复合物能提高前列腺素类似物的溶解度与熔点。

为了实现上述目的，本发明一方面提供了一种由前列腺素类似物与多元醇构成的共晶复合物，其特征在于，所述前列腺素类似物是选自拉胆前列素、贝美前列素、曲伏前列素、他氟前列素与Latanoprostene Bunod中的一种；所述多元醇是选自山梨醇、甘露醇、乳糖与葡萄糖中的一种。

优选的，本发明所述的共晶复合物中前列腺素类似物与多元醇的摩尔比在0.323:1～3.139:1之间。

更优选的，本发明所述的共晶复合物是选自如下所述共晶复合物中的一种：

拉坦前列素与山梨醇以2.859:1的摩尔比构成的共晶复合物；

拉坦前列素与甘露醇以1.925:1的摩尔比构成的共晶复合物；

拉坦前列素与乳糖以0.953:1的摩尔比构成的共晶复合物；