[发明专利]一种抗肿瘤药物、合成方法及应用

说明书

本发明属于一种抗肿瘤药物、合成方法和应用，具体说是螺烯分子4‑氮杂[4]螺烯季铵盐([4]helicenium)药物，合成方法及其在抗肿瘤应用，氮杂[4]螺烯是一类具有非平面结构的稠环芳烃的衍生物，通过对氮杂[4]螺烯进行季铵化可以明显增加分子的水溶性以及和DNA的结合能力，能够高效地抑制肝癌、肺癌、白血病等多种癌症，尤其值得关注的是[4]helicenium在杀伤肿瘤细胞和组织的同时，对正常细胞和组织无明显毒性，具有优异的肿瘤选择性，并且对传统铂类化疗药物的耐药肿瘤也有很好的抑制性。本发明涉及的[4]helicenium制备方法简单，水溶性良好以及选择性肿瘤抑制疗效明显，具有广谱、高效、低毒的性能，尤其在制备传统肿瘤化疗领域有着广泛的应用前景。

技术领域

本发明属于肿瘤化学治疗领域，涉及一种抗肿瘤药物、合成方法及其应用。该抗肿瘤药物是4-氮杂[4]螺烯季铵盐([4]helicenium)。是一种广谱、高效、低毒的肿瘤化学治疗的药物、合成及其应用。[4]helicenium能够与DNA结合，继而阻止肿瘤细胞DNA复制、诱导肿瘤细胞DNA损伤并抑制肿瘤细胞DNA修复，能够高效的杀伤肝癌、肺癌、白血病等多种肿瘤。最关键的是[4]helicenium在杀伤肿瘤细胞和组织的同时，对正常细胞和组织无明显毒性，具有优异的选择性。鉴于[4]helicenium杀伤肿瘤的机制与传统铂类化疗药物相似，[4]helicenium同时具备显著抑制顺铂耐药肿瘤的能力。[4]helicenium所具备的选择性肿瘤杀伤疗效，使其在传统肿瘤化疗领域有着广泛的应用前景，并且良好水溶性的特点尤其适用于制备供静脉注射用的新型抗癌药物和制剂。

背景技术

肿瘤目前已成为一个世界性的公共卫生问题，是引起死亡的主要原因。虽然靶向治疗是当前肿瘤治疗的热门领域，并且以PD-1/PD-L1为代表的针对免疫检查点的新型免疫治疗技术表现出令人鼓舞的治疗效果【P.Gotwals,S.Cameron,D.Cipolletta,V.Cremasco,A.Crystal,B.Hewes,B.Mueller,S.Quaratino,C.Sabatos-Peyton,L.Petruzzelli,J.A.Engelman,G.Dranoff,Nat.Rev.Cancer 2017,17,286；J.D.Wolchok,V.Chiarion-Sileni,R.Gonzalez,P.Rutkowski,J.J.Grob,C.L.Cowey,C.D.Lao,J.Wagstaff,D.Schadendorf,P.F.Ferrucci,M.Smylie,R.Dummer,A.Hill,D.Hogg,J.Haanen,M.S.Carlino,O.Bechter,M.Maio,I.Marquez-Rodas,M.Guidoboni,G.McArthur,C.Lebbe,P.A.Ascierto,G.V.Long,J.Cebon,J.Sosman,M.A.Postow,M.K.Callahan,D.Walker,L.Rollin,R.Bhore,F.S.Hodi,J.Larkin,N.Engl.J.Med.2017,377,1345.】。然而由于很多病人缺乏肿瘤靶点，靶向药物的应用范围依然有限。实际上，传统的抗癌药物仍然是大多数患者的主要选择。不幸的是这些传统化疗药物因为低选择性，在治疗肿瘤细胞的同时也可以损伤正常细胞和组织，引起严重的副作用和多重耐药性。因此，开发具有更高疗效和安全性的新型化疗药物势在必行。