[发明专利]盐酸石蒜碱在制备治疗胃癌的药物中的应用

说明书

本发明公开了盐酸石蒜碱在制备治疗胃癌的药物中的应用，研究中发现盐酸石蒜碱能够抑制胃癌细胞的增殖并引起胃癌细胞的凋亡，进一步研究发现盐酸石蒜碱对耐药癌基因MCL1具有明显的抑制作用，盐酸石蒜碱一方面启动胃癌细胞的凋亡，另一方面影响周期蛋白(CDK1/2)的稳定性，最后抑制肿瘤的生长，达到治疗胃癌的目的，对胃癌的治疗具有重要的现实意义。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及盐酸石蒜碱在制备治疗胃癌的药物中的应用。

背景技术

胃癌，是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率、死亡率高居第二位；由于其早期诊断率低，大多数患者早期缺乏明显的临床症状，诊断时往往已处于疾病中晚期，失去了手术治疗的机会；化疗虽可在一定程度上延长其生存期，但大多数化疗疗效局限且维持时间短，故胃癌相关治疗药物的开发，迫在眉睫。

2018年2月，国家癌症中心发布了最新一期的全国癌症统计数据，此数据源于2017年全国肿瘤登记中心收集汇总的全国31省、市自治区肿瘤登记处2014年的恶性肿瘤登记资料。数据显示，胃癌在中国男性和女性的恶性肿瘤发病构成比中分别居第2位和第5位，死亡构成比中分别居第3位和第2位。我国胃癌发病率、死亡率由高到低依次为中、东、西部地区；不良饮食结构、不健康的生活饮食习惯、慢性幽门螺旋杄菌感染可能是胃癌高发的危险因素。

癌症最显著的标志是不受控制的细胞增殖，常用于癌症临床治疗的药物基本是拮抗这些特征的化学和生物制剂。其中包括微管蛋白靶向剂，例如紫杉醇和长春花生物碱，可以稳定微管或阻止微管聚集。由于微管是有丝分裂纺锤体的重要组成部分，这些药物破坏微管动力学阻止细胞分裂，从而防止癌细胞生长。尽管被广泛用于临床作为许多人类癌症的标准疗法并且已经显示出实质性治疗功效，但抗微管蛋白疗法仍有很大的局限性。首先，癌细胞和正常细胞中微管蛋白无处不在。预期中微管蛋白结合药物在正常组织中有明显的毒性。其次，这些药物的抗肿瘤活性似乎具有组织特异性，所以广谱性的抗癌药物的研发迫在眉睫。

除此之外，癌症的另一个标志是其生长和维持主要在于绕过了细胞凋亡。细胞凋亡是维护机体正常生长发育及维护内环境稳定的重要生理过程，细胞凋亡受阻是肿瘤发生发展的重要因素。B细胞淋巴瘤/白血病-2(BCL2)家族蛋白是细胞凋亡的一个重要的调节器，BCL2蛋白的过表达使肿瘤细胞能够逃避凋亡以及对多种抗肿瘤药物耐药。自此以来科学家高度关注BCL2蛋白，并针对其研发了一系列靶标药物，并且取得了阶段性的进展，为新药的开发提供了广阔前景。但是随着近年来细胞凋亡机制中一些分子的阐明，抑制BCL2后，肿瘤细胞能够通过上调促生长蛋白——髓样细胞白血病因子1(MCL1)的表达水平而出现耐药性。根据前期的研究报道，MCL1蛋白对癌细胞来说非常关键。它是一种促细胞生存蛋白，能够让癌细胞逃过程序性细胞死亡过程。很多类型的癌症都依赖于MCL1，“造访”不到MCL1，癌细胞就不会死亡。MCL 1也被认为是BCL 2抑制剂以及各种化疗药物抗药性的潜在贡献者。MCL1在众多肿瘤中高表达，因此针对MCL1设计的靶向药物，具有很高的抗肿瘤广谱效应。所以无论是靶向MCL1小分子药物的设计还是针对MCL1中药单体的筛选都尤为重要。

中医中药治疗肿瘤一直是医学界引人注目的课题。近年来国内外抗癌药物的研究已逐渐转向天然动植物，中医药治疗肿瘤渐渐成为肿瘤治疗领域的一个新途径。国内外临床研究表明：单独使用中药治疗或中西医结合治疗肿瘤具有确切的疗效，同时能有效降低放疗、化疗的毒副作用。除此之外，中药单体具有分子式明确，作用机理清晰等优势，逐渐成为抗癌药物的新宠。盐酸石蒜碱是石蒜科植物石蒜的鳞茎内的生物碱，与石蒜碱相似毒副作用小，并具有抗癌的功效。根据前期的研究显示盐酸石蒜碱能够选择性抑制人卵巢癌细胞增殖和肿瘤新生血管，并且能够通过死亡受体通路诱导乳腺癌细胞发生凋亡，但其在胃癌中抑制细胞增殖与诱导细胞凋亡的分子机制未有报道。

发明内容