[发明专利]一种沃诺拉赞中间体的制备方法

说明书

本发明提供了一种沃诺拉赞中间体的制备方法。具体地，本发明经溴代反应、磺酰化反应、Vilsmeier反应、Suzuki反应得到沃诺拉赞中间体。本发明制备方法避免了危险的氢化反应、低温反应，且本发明反应具有条件温和，易于操作，原料便宜，生产成本低，总收率高。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地，涉及一种沃诺拉赞中间体的制备方法。

背景技术

富马酸沃诺拉赞(TAK-438or Vonoprazan Fumarate，Takecab)是武田制药公司研制的一种钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB)，于2014年12月首次在日本获批上市，用于治疗幽门螺杆菌感染、胃食管反流、消化性溃疡、十二指肠溃疡、食管炎、胃溃疡等胃酸相关性疾病，但是其溶解性差，很大程度上影响其口服吸收及生物利用度，限制了其临床应用。

富马酸沃诺拉赞结构如下所示：

本发明的化合物是富马酸沃诺拉赞的重要中间体，结构如下所示：

文献J Med Chem.2012,55(9):4446-4456报道的沃诺拉赞中间体的合成方法：

US2011028476公开了下述合成路线：

WO2010098351公开了下述合成路线：

上述三条报道路线，步骤都大于4步并且涉及到加压氢化、低温还原等反应，反应条件苛刻，有一定危险性，操作繁琐。

发明内容

为克服沃诺拉赞现有合成工艺的技术缺陷，本发明提供了一种合成路线短，避免了危险反应、条件温和易于制备沃诺拉赞中间体V的方法。

本发明第一方面，提供一种式V化合物的制备方法，所述方法包括步骤(1)-(4)，

(1)在有机溶剂中，式I化合物与卤化试剂发生卤代反应，得到式II化合物；

(2)在有机溶剂中，式II化合物与吡啶磺酰氯发生磺酰化反应，得到式III化合物；

(3)在有机溶剂中，二取代甲酰胺和酰氯存在下，式III化合物发生反应，得到式IV化合物；

(4)在惰性溶剂中，催化剂存在下，式IV化合物发生反应，得到式V化合物；

其中，X为卤素。

在另一实施例中，所述步骤(3)中，所述的二取代甲酰胺选自：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-苯基甲酰胺，或其组合。

在另一实施例中，所述步骤(3)中，所述的酰氯选自下组：三氯氧磷、氯化亚砜、草酰氯、三氯均三嗪、二溴三苯基膦，或其组合。

在另一优选例中，所述步骤(3)中，所述式III化合物与酰氯摩尔比为1:1-20；较佳地，1:1-10；更佳地，1:1-5。

在另一优选例中，所述步骤(3)中，反应在0～70℃下进行，较佳地在10-50℃下进行，更佳地在30～40℃下进行。

在另一优选例中，所述步骤(3)中，反应时间为1-24h，较佳地，5-15h，更佳地，8-12h。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，式I化合物与溴代试剂反应，得到式II化合物。

在另一优选例中，所述步骤(1)中，所述溴代试剂选自：N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)、二溴海因、溴素，或其组合。