[发明专利]一种串联还原胺化合成手性内酰胺的方法

说明书

本发明属于化学合成制备技术领域，具体涉及一种串联还原胺化合成手性内酰胺的方法，所述方法以酮酸和酮酯的底物，成功实现了钌催化的不对称还原胺化/环化串联反应高效构建手性内酰胺。

技术领域

本发明属于化学合成制备技术领域，涉及化合物的不对称催化，具体涉及一 种串联还原胺化合成手性内酰胺的方法。

背景技术

手性内酰胺及其衍生的环胺化合物广泛存在于生物活性分子和药物中间体 中，在医药制剂、农药生产等领域有着重要的应用。它们大多都能表现出一定的 生理活性，因而经常出现在各种潜在靶向药物的结构片段中。

目前大致分为两种：(1)分步合成手性内酰胺，即对还原胺化的芳基亚胺 中间体还原后再经脱保护关环得到内酰胺；(2)直接还原胺化和环化串联一步 合成内酰胺。

(1)Stepwise synthesis of chiral lactams

(2)Cascade reductive amination and cyclization to prepare actams

前述工艺路线不仅制备过程复杂，而且手性控制和催化效率不够理想。

本发明以芳香酮酸和酮酯的底物，成功实现了钌催化的不对称还原胺化/环 化串联反应高效构建手性内酰胺，表现出优异的反应性和立体选择性。

发明内容

鉴于现有技术存在的技术问题，本发明以酮酸和酮酯的底物，成功实现了钌 催化的不对称还原胺化/环化串联反应高效构建手性内酰胺。

本发明通过以下技术方案来实现，一种串联还原胺化合成手性内酰胺的方法， 包括以下步骤：

其中，R选自卤素、C_1-4的烷基、C_1-4的烷氧基、苯基取代或者未取代的C_5-20的芳环或者杂芳环，R¹选自氢、C_1-4的烷基，X选自C_1-4的羧酸，Ru catalyst选 自：

作为本发明的一种优选技术方案，所述卤素选自氟、氯、溴、碘。

作为本发明的一种优选技术方案，所述C_1-4的烷基选自甲基、乙基、丙基、 异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。

作为本发明的一种优选技术方案，C_1-4的烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧 基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基。

作为本发明的一种优选技术方案，C_5-20的芳环选自苯环或者萘环；C_5-20的杂 芳环选自呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪。

作为本发明的一种优选技术方案，R选自苯基、4-氟苯基、4-叔丁基苯基、 4-苯基取代苯基。

作为本发明的一种优选技术方案，R¹选自^tBu。

作为本发明的一种优选技术方案，所述反应在含有三氟乙醇的溶剂中进行。

作为本发明的一种优选技术方案，所述Ru catalyst选自

作为本发明的一种优选技术方案，所述NH₄X为醋酸铵。