[发明专利]一种前药及其制备方法和应用

说明书

本发明提供一种前药及其制备方法和应用。该前药基本由式1、2所示的化合物与式3所示的聚合物单体结构组成，其中，式1化合物、式2化合物分别与式3单体结构的胱胺相连：本发明的前药增大了所载药物的溶解性，改善其体内分布，并将化疗与光动力治疗联合，实现更高的抗肿瘤效果。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种前药及其制备方法和应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

紫杉醇别名红豆杉醇，泰素，紫素，特素，是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物，在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗。但在临床应用中存在着水溶性差、毒副作用大、靶向性差的缺点。

两亲性多糖聚合物纳米载药系统，因良好的稳定性、药理活性、靶向性、生物粘附性、低毒性、低免疫原性、可生物降解性，得到了广泛的研究。两亲性多糖可在水中自组装形成纳米粒，疏水段接枝或包载药物，形成药物储库，防止药物的过早降解和消除。透明质酸是生物体内存在的天然多糖，可靶向多种肿瘤细胞表面高度表达的CD44受体，是构建靶向载体的理想材料。

此外，通过利用肿瘤部位与正常组织微环境性质的差异，构建刺激-响应型纳米载药系统，物理信号(主要包括热、电场、磁场、超声波)和化学信号(主要包括pH、低氧、还原电势、离子强度等)均可作为触发式释药的刺激信号。其中，还原响应性的纳米载体是利用肿瘤部位有较正常部位的高谷胱甘肽浓度，有较高的还原电势，通过引入还原敏感性材料，实现药物在肿瘤部位的触发释放。近年来，许多研究借助纳米技术，将光热治疗(photothermal therapy,PTT)，光动力治疗(photodynamic therapy,PDT)，声动力治疗(sonodynamic therapy,SDT)等与化学治疗相结合，提高抗肿瘤效果。其中，光动力是利用光敏剂在光的激发下，将周围环境的氧分子转化成活性氧，杀伤肿瘤细胞，实现抗肿瘤作用。同时，一些光敏剂具有荧光能力，可以在体内成像，借此实现肿瘤诊断。为实现多功能诊疗一体化，纳米材料可同时负载光动力、光热、化疗、免疫治疗及核磁CT成像等药物，将化学治疗与光动力治疗、光热、免疫治疗和肿瘤影像学诊断有机整合，以实现同一时空下实现对肿瘤的多重诊疗。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种具有自组装性能、具有多功能的紫杉醇-透明质酸-二氢卟吩e6聚合物前药及其制备方法和应用。

具体地，本发明的技术方案如下所述：

在本发明的第一方面，本发明提供了一种前药，其基本由式1、2所示的化合物与式3所示的聚合物单体结构组成，其中，式1化合物、式2化合物分别与式3单体结构中的胱胺相连：

式1

式2

式3

在本发明的技术方案中，式1化合物为琥珀酸酐修饰后的紫杉醇，在本发明中也被称为琥珀酰紫杉醇，其制备方法包括：将溶解于二氯甲烷的琥珀酰酐中加入紫杉醇，于无水吡啶中反应24-48h，经分离干燥得到式1化合物。

其中，紫杉醇(Paclitaxel，PTX)，其CAS号为33069-62-4；分子式：C₄₇H₅₁NO₁₄，结构如下所示：

紫杉醇：

在本发明的一些实施方式中，琥珀酸酐与紫杉醇的摩尔比为2-3:1，较为优选的摩尔比为1:0.35。

在本发明的一些实施方式中，琥珀酰与紫杉醇的质量比为1:1-1:10，进一步为1:3-1:5，吡啶用量为反应体系的0.1-0.3％(v/v)。