[发明专利]脲代炔基嘧啶或脲代炔基吡啶类化合物、及其组合物与应用

说明书

本发明涉及具有式(I)的脲代炔基嘧啶或脲代炔基吡啶类化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂化物、结晶或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用，所述药物可以作为ABL、ABL‑T315I、KIT及VEGFR‑2等激酶抑制剂用于治疗相关的疾病。

技术领域

本发明涉及化学医药领域。更具体涉及一类具有ABL、ABL-T315I、KIT及VEGFR-2等激酶抑制活性的脲代炔基嘧啶或脲代炔基吡啶类化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂合物、晶型或前药，以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物在药物制备中的应用。

背景技术

肿瘤是机体在各类致癌因子的作用下，细胞发生异常信号转导，部分组织的某个细胞失去对其正常生长的调控，导致细胞凋亡的失调和细胞的持续增殖，进而导致新生物克隆性增长而形成。肿瘤细胞在遗失正常的生长调节功能后，拥有自主的生长能力，并且致癌因子停止生长后，肿瘤仍然能够持续生长。临床上可将肿瘤分为实体瘤和非实体瘤，实体瘤即有形瘤通过手术切除、化疗等方法进行治疗，而非实体瘤主要是用化学药物来杀死癌细胞，但是这些化学药物副作用较大，体内的细胞无论是否为恶性肿瘤细胞，都会受到破坏。

白血病是恶性肿瘤之一，属于非实体瘤，其在儿科恶性肿瘤的发病率中排首位。根据白血病细胞的自然病程，可将其分为急性白血病和慢性白血病两大类。其中慢性白血病又可分为慢性粒细胞性白血病(Chronic Myelogenous Leukemia,CML)和慢性淋巴细胞性白血病(Chronic Lymphocytic Leukemia,CLL)。慢性粒细胞白血病占所有白血病的20％左右，发病于全部年龄人群。

目前，选择性作用于特定靶点的低毒和特异性强的新型抗癌药物已经成为抗肿瘤药物研究的新方向，慢性粒细胞白血病(CML)患者中，22号染色体长臂易位至9号染色体，形成费城染色体，并导致BCR基因和ABL基因融合形成BCR-ABL融合基因，表达BCR-ABL蛋白酪氨酸激酶，该激酶能引起细胞增殖、黏附和生存性质的改变，导致多种肿瘤的产生。BCR-ABL在正常细胞中不表达，所以它是治疗慢性粒细胞白血病理想的药物靶标。

目前临床上最常用的针对BCR-ABL酪氨酸激酶小分子抑制剂包括：第一代药物伊马替尼；第二代药物达沙替尼、尼洛替尼和伯舒替尼；第三代药物普纳替尼。酪氨酸激酶抑制剂主要通过抑制BCR-ABL融合蛋白的活性，从而发挥抗慢性粒细胞白血病的作用。

伊马替尼(Imatinib)是由诺华公司研制的小分子BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂，于2001年被FDA批准用来治疗于CML。这是首个治疗CML的酪氨酸激酶抑制剂，它可以通过靶向肿瘤细胞特定的受损基因来治疗癌症。与其它治疗药物相比，伊马替尼可以有效的缓解慢性粒细胞白血病，治疗后患者5年存活率可达90％。伊马替尼的一个显著特点是它能够特异性的抑制慢性粒细胞白血病癌细胞的增殖，对正常细胞则几乎没有伤害，这大大降低了药物的毒副作用。伊马替尼开创了以激酶为靶标治疗疾病的新时代。

耐药性的出现在很大程度上降低了伊马替尼的治疗效果。伊马替尼出现耐药性的主要原因是BCR-ABL基因发生了包括L248V、E255V、Y253H、E355G、E255K、T315I、F359V、M253H、G250E、F317L、H396P、M351T、Q252H等突变，由于ABL激酶的点突变，降低了Imatinib和ABL激酶之间的亲和力，导致其治疗效果明显下降。

第二代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂尼洛替尼(Nilotinib)是一种苯胺嘧啶类衍生物，于2007年10月获得美国FDA批准上市用来治疗CML。它对Bcr-Abl酪氨酸激酶的亲和力比Imatinib强20倍。Nilotinib可以抑制除T315I突变以外的Imatinib耐药的突变。但使用Nilotinib治疗的CML的患者大多数存在脂肪酶和胆红素升高、轻中度皮疹、骨髓抑制、胃肠道反应等常见的不良反应。