[发明专利]治疗具有抗药性的癌症的医药组合物

说明书

本发明提供一种化合物TG‑1(2,3,5,4’–四羟基二苯乙烯，2,3,5,4’‑tetrahydroxy‑trans‑stilbene)及其治疗具有抗药性的固态肿瘤癌症的新用途，该医药组合物具有式I结构：

技术领域

本发明有关于一种化合物2,3,5,4’-四羟基二苯乙烯(TG-1，2,3,5,4’-tetrahydroxy-trans-stilbene)，该医药组合物具有治疗抗药性的癌症的新用途。

背景技术

细胞表面的蛋白质p-glycoprotein，简写为P-gp，又称为调控多重抗药性相关蛋白MDR1(multidrug resistance protein 1)或三磷酸腺苷结合盒转运子B亚家族成员1ABCB1(ATP-binding cassette sub-family B member 1)，主要为将药物排出细胞外的机制(Mechanism)，获得能量而利用药物帮浦(药物载体，Drug efflux pump，药物流程泵)将药物排出细胞外，导致药物在细胞内的浓度不够，无法毒杀细胞，因而造成抗药性。目前发现至少有15种这样的蛋白质，可以产生对抗癌药物的抗药性，常见的有：p-glycoprotein、MRP1、ABCG2等，由于这种蛋白质可以与许多种药物作结合，包括蒽环霉素类(anthracycline)、长春花属生物碱(vinca alkaloids)、稳定微管的药物(microtubulestabilizing drug)，会产生交叉抗药，故又称为「多重抗药性」(multidrug resistance,MDR)蛋白。在临床上已经证实，许多肿瘤如果过度表现这种多重抗药性蛋白，将使得对治疗的反应变差，存活率下降。临床上，学者也利用所谓的MDR(multidrug resistance，多药耐药性)抑制剂，如唯律脉必利(verapamil)、奎尼丁(quinidine)、环孢素(cyclosporine)，试图来逆转多重抗药性，但可惜的是，到目前为止，都没有很成功的试验。

细胞在DNA受到破坏时，会启动DNA修补路径(DNA repair pathway)的机制，来减少细胞的死亡，但是若无法修补，则将启动细胞凋亡程序。假设肿瘤细胞因修补系统发生突变，使得修补系统过度活跃，则即使肿瘤细胞受到化疗药物伤害，细胞凋亡程序受到抑制无法进行，故化疗药物便无法毒杀肿瘤细胞，抗药性因而产生。如用于多形恶性神经胶质瘤(GBM,glioblastoma multiforme)的药物temozolomide(替莫唑胺)，当DNA修补蛋白─MGMT突变，则受到temozolomide破坏的肿瘤细胞便受到保护，于是便对temozolomide产生了抗药性。

绝大多数的肿瘤多少都有缺氧(hypoxia)的部位，肿瘤缺氧的状态下会刺激产生HIF(hypoxia-inducible factor，缺氧诱导因子)，HIF会造成许多影响，而使肿瘤细胞延长存活、产生抗药性；这些影响包括：代谢功能改变、多重抗药性蛋白质的过度表现、细胞凋亡的抑制等。另外缺氧可能也与疾病进展或远程转移有关联，因为HIF可以影响上皮细胞转型成间质细胞(epithelialto-mesenchymal transition,EMT)、细胞迁移(cell migration)、建立有利于转移的前转移微环境(pre-metastatic niche)。另外，微环境中也存在着许多不同的基质细胞(stromal cells)，其中不得不提的是肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage,TAM)，肿瘤相关巨噬细胞存在于肿瘤的血管周边或是缺氧区域，它会驱动着血管增生(angiogenesis)、淋巴血管增生(lymphangiogenesis)、免疫抑制与肿瘤转移。另外肿瘤相关巨噬细胞及肿瘤相关纤维母细胞(cancerassociated fibroblasts,CAF)所分泌的细胞激素、生长因子也都参与上述过程，因而产生肿瘤恶化、抗药性。