[发明专利]硼替佐米和帕比司他或伏立诺他的组合物在制备治疗耐药型MLL白血病的药物中的应用

说明书

本发明涉及硼替佐米和帕比司他或伏立诺他的组合物在制备治疗耐药型MLL白血病的药物中的应用。本发明证实帕比司他和伏立诺他能够恢复MLL白血病耐药细胞的敏感性，并在小鼠体内逆转硼替佐米耐药性，减少耐药细胞的产生，延长生存期。本发明有助于解决MLL白血病的耐药难题，进一步提高该类恶性肿瘤在个性化医疗时代的治疗效果。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体地说，涉及硼替佐米和帕比司他或伏立诺他的组合物在制备治疗耐药型MLL白血病的药物中的应用。

背景技术

蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitor，PI)能有效地诱导肿瘤细胞凋亡，自20世纪90年代末以来，已经在多种恶性肿瘤上进行了临床试验。目前已有三种蛋白酶体抑制剂(硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米)获得美国食品药品监督管理局(food and drugadministration，FDA)的批准应用于临床治疗多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)和套细胞淋巴瘤(mantle-cell lymphoma，MCL)。

硼替佐米(bortezomib，商品名valcade，万轲)是第一个被批准应用于临床的蛋白酶体抑制剂。硼替佐米能够结合26S蛋白酶体的催化部位，从而抑制β5、β2和β1亚基的蛋白水解活性。该抑制剂最初被批准用于复发和难治性多发性骨髓瘤患者的一线治疗，作为单一治疗药物显示出令人印象深刻的临床效果，并且随后成功地与其他药物联合使用以改善临床结果。硼替佐米的临床疗效在许多不同的药物联用组合中进行了评估，包括与来那度胺(lenalidomide)和地塞米松(dexamethasone)、免疫调节药物(immunomodulatorydrugs，IMiDs)、CD38单克隆抗体达雷木单抗(daratumumab)、组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylase，HDAC)抑制剂等的联合使用，均导致了积极的治疗效果。

11q23染色体易位导致的混合谱系白血病(mixed lineage leukemia，MLL)是一种常见的急性白血病，在急性淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)和急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)中均有发现，约占全部急性白血病数量的10％，尤其是婴儿白血病以及拓扑异构酶抑制剂治疗引起的继发性白血病中更是占到了80％以上。MLL白血病极为凶险，预后极差，即使是干细胞移植也不能显著改善其预后，被认为是最难治的一类白血病，亟需寻找有效的治疗方法。近年来，随着对MLL生物学功能以及MLL白血病发病机制的深入研究，多个MLL白血病的新型靶标，包括GSK3、BRD4、DOT1L等分子相继被发现，相应的治疗策略也应运而生。

最近蛋白酶体抑制剂被发现能够通过激活MLL融合蛋白的内在肿瘤抑制活性，导致细胞周期阻滞和诱导细胞凋亡，从而特异性地杀死MLL白血病细胞，并成功地在临床上被加以运用，取得了很好的治疗效果，为治疗MLL打下良好的基础。

虽然蛋白酶体抑制剂极大地改善了多发性骨髓瘤、淋巴瘤的治疗效果，但是患者最终均不可避免地出现耐药性，最终导致肿瘤复发。我们在病人体内应用蛋白酶体抑制剂治疗MLL白血病时也同样碰到了病人产生耐药性的问题，从而导致治疗失败，这也严重影响了蛋白酶体抑制剂的临床应用。

专利文献CN109789138A，公开日2019.05.21，公开了一种用于治疗血液癌症的药物组合物，其包含化学式1的组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂、蛋白酶体抑制剂或免疫调节药物，和甾体抗癌剂。并通过测量治疗协同效应证明根据该发明的组合物的改善的功效，发现当作为HDAC抑制剂的第一活性成分与第二活性成分和第三活性成分组合施用时，该发明的组合物显示出协同效应，因此具有优异的针对血液癌症，特别是多发性骨髓瘤的抗癌活性。