[发明专利]一种乙杨苯柳胺的制备方法

说明书

本发明涉及了一种利用卡巴匹林钙成品母液回收品制备药物乙杨苯柳胺的制备方法；本发明提供了一种由卡巴匹林钙成品母液与钙的氧化物或氢氧化物作用回收水杨酸钙，水杨酸钙再与4‑乙氧基苯胺在缩合剂作用下反应制备乙氧苯柳胺的制备新工艺；该工艺稳定，操作简单、生产周期短，产品质量好，收率高，转化率几乎100％，实现了综合循环利用，生产成本低，能耗低，三废少，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于化学药物制备与综合利用领域。本发明具体涉及了一种由卡巴匹林钙【化学名：双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲】的离心母液与氧化钙或氢氧化钙作用制得水杨酸钙。水杨酸钙再与4-乙氧基苯胺在缩合剂作用下反应制备具有较强的抗炎、抗变态反应药理活性，用于治疗神经性皮炎、慢性湿疹，同时还能有效抑制丙酸杆菌，治疗寻常性痤疮的药物乙杨苯柳胺的制备方法。

背景技术：

现有相关的文献报道有：酰胺的制备工艺路线有羧酸法、酰氯法、酸酐法、酯胺解法和异氰酸酯法等。乙氧苯柳胺的合成文献报道有乙酰水杨酰氯法(见反应式1)总收率52.06％；Salol法，收率73.21％ (见反应式2)；水杨酸与对乙氧基苯胺在三氯化磷存在下，直接缩合法，收率42.6％。沈阳药科大学选用萨罗法合成乙氧苯柳胺，收率以水杨酸苯酯计为73.21％，该工艺路线主要原料水杨酸苯酯是由水杨酸和苯酚制得，合成水杨酸苯酯收率较低，仅为66％，且三废量大，若以水杨酸计，乙氧苯柳胺总收率为54.84％。专利ZL96115820.4 是以水杨酸为起始原料在惰性有机溶媒存在下，三氯化磷催化下与对氨基苯乙醚作用制备目标物的合成工艺，收率62％。中国药物化学杂志：1005-0108(2004)03-0176-02报道的论文乙杨苯柳胺的合成工艺改进，及ZL 2007100166717中报道的收率提高到86.7％，但是存在操作繁琐，溶剂用量大，三废量大，难以综合利用。ZL 96115820.4 方法是将定量的水杨酸、在惰性有机溶媒存在下、加入对乙氧基苯胺，在惰性气体氮气的保护下，然后慢慢滴加三氯化磷，滴毕，升温至回流，反应4～5小时，然后向反应液中加入20的碳酸钠溶液，降温，过滤，干燥的粗品。粗品脱色精制得成品，收率70％～80％，mp141～ 142℃。该方法采用水杨酸或水杨酸的碱金属盐在惰性气体氮气的保护下，与对乙氧基苯胺反应，由于水杨酸的转化率较低，使副反应增多，产品质量差，收率较低，且回收的惰性有机溶媒含水，不能直接利用，并且反应条件不易控制，三废多，成本高。

发明内容

本发明的目的是提供了一种利用卡巴匹林钙的离心母液制备乙杨苯柳胺的新工艺。卡巴匹林钙的离心母液，为含有双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲和少量水杨酸等副产物的乙醇溶液，原来的用途是回收溶剂后得到双(2-乙酰氧基苯甲酸)钙脲和少量水杨酸等副产物混合物废渣。混合物废渣通过碱水解，得到水杨酸钠水溶液，再经酸化析晶、离心、洗涤得水杨酸粗品，水杨酸粗品重结晶精制后，制得水杨酸，该回收工艺过程较为复杂，回收过程中产生大量三废。另外，目前文献报道的乙杨苯柳胺制备工艺，都是以水杨酸为起始原料。并且卡巴匹林钙成品离心母液中的混合物成分主要为水杨酸的衍生物。本发明采用卡巴匹林钙的离心母液来制备乙杨苯柳胺的方法，是直接将卡巴匹林钙的离心母液中的混合物用氧化钙或氢氧化钙水解后生成不溶的水杨酸钙后，经离心、干燥得到水杨酸钙。水杨酸钙在有机溶媒中和缩合剂的作用下与4-乙氧基苯胺作用，制备乙杨苯柳胺的新方法。该制备工艺稳定，反应条件易于控制，操作简单，所得产品质量好(HPLC纯度>99.8％)，收率高，实现了综合循环利用，生产成本低，能耗低、三废少，更适合工业化生产。

本发明所述的一种乙杨苯柳胺的制备方法。包括以下步骤：

步骤A、搅拌下向卡巴匹林钙的离心母液中分次加入氧化钙或氢氧化钙，反应温度控制在70～75℃，反应时间0.5小时，反应终点 PH值为8～9为准，浓缩回收乙醇，浓缩液降温结晶，离心、干燥制得水杨酸钙。