[发明专利]一种乙氧苯柳胺包合物的制备方法

说明书

本发明提供了一种乙氧苯柳胺包合物的制备方法，该包合物通过饱和水溶液法制备而得，其制备思路是将乙氧苯柳胺的有机溶剂混悬液加入到环糊精混悬液中，经调pH、加温、保温、过滤去除沉淀、冷却、冻干等步骤制得。所得的乙氧苯柳胺包合物具有显著提高溶解度、快速溶出的优点，有利于改善乙氧苯柳胺在制剂中的存在状态，也有利于乙氧苯柳胺包合物进一步制成乳膏(霜剂)、软膏、露剂、凝胶等局部吸收制剂。

技术领域

本发明涉及一种乙氧苯柳胺包合物的制备方法，属于医药生物领域。

背景技术

乙氧苯柳胺(etofesalamide)为非甾体抗炎药，临床用于治疗慢性湿疹和神经性皮炎。乙氧苯柳胺为白色结晶性粉未，分子量为257.29，熔点：l42～144℃，在丙酮中易溶，在氯仿、乙酸乙酯中溶解，在0.1mol/L氢氧化钠溶液、甲醇、乙醇及乙醚中略溶，在0.1mol/LHCl及水中几乎不溶。乙氧苯柳胺化学名：N-(4-乙氧苯基)-2-羟基苯甲酰胺，异名：益肤酰胺(Efuamide)、净肤灵，结构式如下：

对于慢性湿疹和神经性皮炎的局部治疗，临床上多用糖皮质激素类药物，较长时间使用会产生皮肤萎缩、色淀、多毛、反跳、诱发感染及药物依赖性等不良反应(中国麻风皮肤病杂志,1999,15(4):169-169)。而使用乙氧苯柳胺可以避免此类不良反应的发生，成为新型的用于治疗神经性皮炎和湿疹的药物，故具有较好的临床应用前景(临床皮肤科杂志,1998,27(1):46-46)。除治疗成人湿疹、皮肤瘙痒外(临床皮肤科杂志,1998,27(1):45-45)，还可用于婴儿湿疹(华夏医学,2004,17(4):579-580)，面部激素依赖性皮炎(中国医疗美容,2016(7):50-51)；中国中西医结合皮肤性病学杂志,2017,16(1):61-62；中国基层医药,2004,11(10):1173-1174)和痤疮(中华皮肤科杂志,1986,19(1):33-34)的治疗。

当前，山东新华制药股份有限公司联合沈阳药科大学已将乙氧苯柳胺推向市场，1997年10月批准上市，为国家一类新药，商品名：剂型为软膏剂，药物浓度为5％(药学进展,1998(3):189-191)。该软膏由硬脂酸、十八醇、单硬脂酸甘油酯、甘油、十二烷基硫酸钠、羟苯乙酯、蒸馏水等辅料组成。该软膏中硬脂酸、十八醇为油性基质(油相)，十八醇还具有乳剂稳定和增稠的作用，单硬脂酸甘油酯为乳化剂，甘油为保湿剂，十二烷基硫酸钠为穿透促进剂和增溶剂，羟苯乙酯为防腐剂，蒸馏水为溶剂。由于乙氧苯柳胺不溶于水(37℃时测得水中溶解度为8.9μg/mL，＜100μg/mL)，该处方使用了大量的十二烷基硫酸钠，它对皮肤的刺激性主要内在表现在角化不全、角质层结构不清、棘层海绵水肿、表皮炎症细胞浸润和真皮乳突毛细血管扩张等(中华皮肤科杂志,2018,51(3):199-203)，外在表现为皮肤红斑和水肿。当向处方中添加少量氮酮(0.1～5％)作为透皮吸收促进剂时，未观察到不同浓度的氮酮对处方有增加吸收的作用(沈阳药学院学报,1990(3):157-161)。氮酮虽能使皮肤角质层与脂质相互作用，降低了有效物质向角质层间隙中脂质的相转移温度，增加了角质层类脂的流动性，使药物在角质层中的扩散阻力减少，起到很强的促渗作用，但由于制剂中乙氧苯柳胺可能呈大微粒状态，不能穿透通过死亡的角质层。