[发明专利]TNFα小分子抑制剂C87在制备治疗脑胶质瘤药物方面的应用

说明书

本发明提供了一种TNFα抑制剂C87在制备治疗脑胶质瘤药物方面的应用。本研究证实了微环境中的TNFα可以通过激活下游JNK激酶和Axl激酶引发胶质母细胞瘤细胞对EGFR抑制剂的耐药，且TNFα特异性小分子抑制剂C87可显著增加胶质母细胞瘤细胞对EGFR抑制剂治疗的敏感性。相关研究结果不仅是对以TNFα为代表的炎性因子与脑肿瘤发生关系的重要补充，同时为晚期胶质母细胞瘤患者提供了新的治疗策略和备选药物，具有良好的临床应用前景和潜在的经济效益。

技术领域

本发明涉及TNFα抑制剂的新用途，具体涉及TNFα小分子抑制剂C87在制备治疗脑胶质瘤药物方面的应用。

背景技术

脑胶质瘤(glioma)是最常见的中枢神经系统肿瘤，呈侵袭性生长，与正常脑组织没有明显界限，难以完全切除，对放疗化疗不甚敏感，非常容易复发，生长在大脑等重要部位的恶性肿瘤，手术难以切除或根本不能手术。化学药物和一般抗肿瘤的中药，因血脑屏障等因素的影响，疗效也不理想，因此脑胶质瘤至今仍是全身肿瘤中预后最差的肿瘤之一^[1]。胶质母细胞瘤(glioblastoma)是WHOⅣ级胶质瘤，与其他低级别星形细胞瘤(astrocytoma,WHO Ⅱ级和Ⅲ级)、少突胶质细胞瘤(oligodendroglioma,WHO Ⅱ级和Ⅲ级)相比，恶性度更高。初诊的胶母患者的治疗手段主要是手术切除，放疗同步替莫唑胺化疗,加6个周期的TMZ序贯化疗。即便如此，胶母患者的中位总生存期也只有14.6个月，两年生存率不足26.5％,五年生存率不足5％^[2]。

肿瘤的靶向治疗是以肿瘤致癌基因或其信号转导通路为治疗靶点从而达到抑制肿瘤生长的疗法，近年来取得显著疗效，已成为除手术、放疗、化疗之外的第四种治疗方法。其中，致癌基因EGFR的发现和靶向EGFR类酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的开发，是肿瘤靶向治疗发展过程中的重要里程碑。表皮生长因子受体(EGFR)是原癌基因C-erbB-1的编码产物，是一种跨膜蛋白。EGFR信号通路对肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭、转移、血管新生等起重要作用。EGFR在多种肿瘤中出现突变型激活，并认为是肿瘤发生的关键诱因之一^[3]；靶向EGFR的小分子抑制剂如吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、埃克替尼(Icotinib)、拉帕替尼(lapatinib)等的出现，为无数化疗失败的晚期非小细胞肺癌患者带来了福音^[4]。但随着用药时间的延长，平均9个月左右，EGFR-TKI治疗往往会出现继发耐药迹象，患者耐药后疾病迅速进展。目前关于EGFR-TKI继发耐药的解释主要有两种：一是长期用药后肿瘤细胞EGFR T790M突变的出现，激活了Axl或Met等其他受体酪氨酸激酶，导致促生长信号重新占优势^[5]；二是、EGFR信号被长期抑制后，肿瘤细胞应激反馈性增强STAT3信号通路活性，抵抗EGFR信号遭抑制带来的死亡讯息^[6]。在40-50％胶质母细胞瘤患者的组织中能检测到EGFR信号的高表达，多数由EGFR vⅢ型突变引起。EGFR vⅢ突变型不需要EGF配体的结合就能组成性激活EGFR下游信号转导通路，促使细胞恶性转化^[7]。迄今为止，EGFR vⅢ尚未在正常人体组织中检出，被视为恶性肿瘤特异性表达的EGFR突变。鉴于EGFR抑制剂在肺癌治疗中的显著成效和胶质母细胞瘤中EGFR vⅢ突变的高检出率，人们在胶质母细胞瘤患者中进行了一系列EGFR抑制剂临床试验，但均以失败而告终，胶质母细胞瘤似乎对EGFR抑制剂类药物不敏感^[8,9]。这种耐药不同于非小细胞肺癌患者长期应用同一种EGFR抑制剂后造成的继发耐药，是胶质母细胞瘤细胞初次接触EGFR抑制剂时就表现出很差的反应性，目前有关这种耐药的机制研究很少，原因不明。因此，发现胶质母细胞瘤细胞对EGFR抑制剂耐药的机制并找到克服方法，对携带有EGFR vⅢ型突变却无药可用的晚期胶质母细胞瘤患者意义重大。

发明内容