[发明专利]一种紫杉醇与多肽共递送系统、制备方法及应用

说明书

本公开属于抗肿瘤药物递送技术领域，具体涉及一种紫杉醇与多肽共递送系统、制备方法及应用。现有技术中将免疫治疗与化学治疗联合应用于肿瘤治疗具有良好的效果。Alloferon‑1，一种碱性肽，近年来有研究表明该多肽可通过激活肿瘤微环境中的NK细胞提升免疫系统功能。发明人认为将Alloferon‑1与紫杉醇联用有望具有良好的治疗作用，为了实现两种药物的共递送，本公开提供了一种PTX‑DOTAP@Alloferon‑1‑Heparin/Protamine纳米共递送系统，基于肿瘤微环境中乙酸肝素酶‑1对肝素的降解作用，实现系统整体在肿瘤部位的崩解和药物的富集，特别是应用于黑色素瘤的治疗，具有良好的效果。

技术领域

本公开属于抗肿瘤药物递送技术领域，具体涉及一种PTX-DOTAP@Alloferon-1-Heparin/Protamine共递送系统、其制备方法及在抗肿瘤药物制备中的应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本公开的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

黑素瘤起源于黑色素细胞，是皮肤肿瘤中恶性程度最高的瘤种。转移性黑色素瘤将患者的五年生存率从98％降低至17％。通常，肿瘤微环境(tumor microenvironment，TME)中的基质主要由结构蛋白和糖胺聚糖组成，后者的主要成分是硫酸乙酰肝素蛋白多糖(HSPGs)。在TME中，HSPG存储大量生物因子(例如b-FGF，VEGF和TGF-β)，并且这些因子在身体和肿瘤之间的这场战争中具有高度战略性。然而，结果通常是肿瘤微环境中的乙酰肝素酶-1降解HSPG，允许这些生物因子的大量释放，激活随后的信号传导途径，导致新血管形成，上皮-间质转化(EMT)和肿瘤转移。此外，肿瘤微环境中产生的基质空隙也有助于肿瘤细胞的侵袭和转移。这些研究表明，恶性高转移性肿瘤通常表达高水平的乙酰肝素酶-1，尤其在黑色素瘤中。

对于这样的恶性肿瘤，科学家们提出了各种对策和治疗方案。一些研究人员指出，不同种族黑色素瘤的病因并不完全一致，因此早期预防和检查所采取的相应措施也有所不同。另外有研究更新并改进了黑色素瘤分期方法，有利于在临床上制定更合理有效的治疗方案，提高药物疗效，减少副作用。还有一些研究人员总结了过去五年黑色素瘤治疗方案的变化，并为BRAF突变黑色素瘤患者提出了合理的一线治疗方案。总之，目前治疗黑色素瘤的方法主要包括化疗，分子靶向治疗，免疫检查点阻断治疗和肿瘤疫苗治疗。

紫杉醇作为一种经典的广谱抗癌药物，可抑制肿瘤细胞的增殖，常用于临床治疗黑色素瘤。在正常条件下，微管和微管蛋白二聚体之间存在动态平衡，但紫杉醇可破坏这种动态平衡，诱导微管蛋白聚合并防止解聚，并稳定微管，导致细胞在有丝分裂期间不能形成纺锤体、进而抑制细胞分裂和增殖，并使肿瘤细胞停滞在G2/M期，从而发挥抗肿瘤作用。然而，长期使用紫杉醇可能导致患者出现紫杉醇耐药现象。幸运的是，近年来，免疫治疗的疗效在癌症治疗中变得越来越令人满意。研究人员尝试将免疫治疗与化疗药物联合使用，并发现这种治疗方法大大提高了药物的疗效。

Alloferon-1，(HGVSGHGQHGVHG)，一种13个氨基酸的碱性肽，当它溶于水时具有强正电荷。该肽首先用于抗病毒和抗细菌领域，但近年来也发现其对癌症治疗具有良好效果。一些报道也证明该碱性肽可通过激活肿瘤微环境中的自然杀伤(NK)细胞，NK细胞释放IFN-γ，TNF-β和穿孔素，逆转被肿瘤细胞抑制的免疫系统，从而表现出抗肿瘤作用。针对上述研究背景，发明人认为：采用游离药物对黑色素瘤进行治疗存在比较明显的缺陷，包括：药物的全身分布和无差别的攻击会降低疗效并对正常的身体组织造成损害。同时，没有载体保护的药物将直接遭受巨噬细胞的吞噬作用和调理分子的中和作用，肝脏的代谢功能和肾脏的排泄功能也会降低药物在血液循环中的半衰期。采用纳米粒递送形式可以显著的改善上述缺陷，增加药物稳定性及药物在肿瘤部位的富集作用。

发明内容