[发明专利]一种利拉鲁肽缓释微球组合物及其制备方法

说明书

本发明涉及一种利拉鲁肽缓释微球组合物及其制备方法。该组合物由利拉鲁肽和乙交酯‑丙交酯共聚物组成。该组合物采用药物超细微粉直接包封的方法制备得到。通过该方法制得的利拉鲁肽缓释微球具有较高载药量，可在人体内释放时长时间维持较高的血药浓度以达到理想的治疗效果。同时具有较适中的粒径，适合于注射给药途径。

技术领域

本发明涉及一种缓释微球组合物，特别是一种利拉鲁肽缓释微球组合物，以及一种利拉鲁肽缓释微球组合物的制备方法。

背景技术

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。糖尿病是一种慢性疾病，需要长期的药物治疗。市面上有不同的肠道外抗糖尿病药物，包括人胰岛素和人胰高血糖素样肽1(GLP-1)激动剂。

利拉鲁肽是一种半合成/全合成的GLP-1类似物。该药物用于II型糖尿病的辅助治疗。利拉鲁肽为脂肪酰化的多肽药物，可以防止其在人体内被快速降解。其降糖效果具有血糖依赖性，不易引起患者低血糖症。

然而，利拉鲁肽的体内代谢速率仍然较快，上市药品利拉鲁肽注射液需每日皮下注射一次，导致患者依从性较差。其中一种解决方法是将利拉鲁肽制备成为长效缓释注射剂，在较长时间内持续释放利拉鲁肽，从而减少给药次数，提高患者依从性。达到缓释效果的方法包括形成利拉鲁肽的嵌段共聚物水凝胶和乙交酯-丙交酯共聚物包封微球。

CN104434817A公开了一种利拉鲁肽的注射用缓释微球制剂及其制备方法。该制剂由利拉鲁肽、乙交酯-丙交酯共聚物和聚乙烯醇组成。该方法采用复乳溶剂挥发法制备利拉鲁肽的乙交酯-丙交酯共聚物包封微球。该方法与常规微球制备方法相比可在一定程度上提高产品的载药量和包封率。

CN102085355A公开了一种利拉鲁肽长效微球注射剂及其制备方法。该制剂由利拉鲁肽、乙交酯-丙交酯共聚物、赋形剂和表面活性剂组成。该方法采用复乳溶剂挥发法制备利拉鲁肽的乙交酯-丙交酯共聚物包封微球。该方法与常规微球制备方法相比可提高产品的包封率和稳定性，并能延长释放时间。

CN102429876A公开了一种利拉鲁肽缓释微球制剂及其制备方法。该制剂由利拉鲁肽、乙交酯-丙交酯共聚物/己内酯共聚物和保护剂组成。该方法采用乳化液中干燥法制备利拉鲁肽的乙交酯-丙交酯共聚物/己内酯共聚物包封微球。该方法与常规微球制备方法相比可提高产品的包封率。

CN107708667A公开了一种长效利拉鲁肽组合物。该制剂由利拉鲁肽、包含亲水性/疏水性部分的嵌段/接枝共聚物、亲水脂分子和水性载体组成，为凝胶形式。该制剂与相比降糖效果有一定程度的提高。

然而，采用上述方法制备的利拉鲁肽微球注射剂载药量均在10％以下，无法在较长时间内维持药物在人体内的有效治疗浓度以取得理想的治疗效果。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述现有技术的不足而提供一种利拉鲁肽的长效缓释微球组合物的制备方法。

为了实现上述目的，本发明所设计的一种利拉鲁肽缓释微球组合物的制备方法，其包括以下的步骤：

1)使用气流粉碎法将利拉鲁肽粉末研磨至D50粒径小于5微米的超细微粉；

2)将乙交酯-丙交酯共聚物溶解于二氯甲烷中；

3)将步骤1)所得利拉鲁肽超细微粉悬浮于步骤2)所得溶液中，剪切分散2分钟；

4)搅拌步骤3)所得混悬液并加入二甲基硅油，加入完成后继续搅拌2分钟；

5)将步骤4)产物转移至正庚烷中并搅拌2小时；

6)滤去液体，所得固体在4摄氏度下冷冻干燥120小时；

其中，所述步骤2)中乙交酯-丙交酯共聚物同二氯甲烷的重量比为1:20-40；