[发明专利]一类松香烷类三环二萜活性化合物在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明公开了一类松香烷类三环二萜活性化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述松香烷类三环二萜活性化合物选自去氢丹参新酮、1‑氧次丹参酮或4‑亚甲基丹参新酮。经测试发现，该类松香烷类三环二萜活性化合物对STAT3转录活性具有显著的抑制作用，且可显著抑制肿瘤细胞的增值、诱发肿瘤细胞的凋亡、明显上调肿瘤细胞凋亡通路标记蛋白剪切型caspase3和PARP的表达水平，可用于制备抗肿瘤药物。

技术领域

本发明涉及松香烷类三环二萜活性化合物在药物领域中的应用，具体涉及一类松香烷类三环二萜活性化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

背景技术

恶性肿瘤及其并发症严重危害人类生命健康，近年肺癌、结直肠癌、胃癌、胰腺癌、白血病等多数恶性肿瘤的发病率和死亡率呈不断上升的趋势。手术治疗是肿瘤患者首选的治疗方式，但多数肿瘤患者就诊已处于中晚期而失去手术机会，同时部分早期局限性可手术切除的肿瘤患者常伴有术后复发和转移。化疗、放射治疗是当前肿瘤治疗的主要手段，化疗及放射治疗虽具有一定的近期疗效，但存在毒副作用大、患者耐受性差、远期疗效欠佳等问题，不仅未能明显延长肿瘤患者的生存率和生存时间，且导致患者生活质量明显降低。因此，开发特异性强、高效安全的肿瘤分子靶向药物，进而设计安全有效的联合治疗方案是当前亟待解决的重点问题。

信号传导与转录激活因子3(Signal Transducer and Activator ofTranscription3，STAT3)是一种导致肿瘤转移侵袭、干性维持、新生血管生成、化疗耐药和分子靶向药物耐药重要核转录因子。当肿瘤微环境释放大量的IL6、IL11、FGF、EGF等细胞因子后，其相应受体IL6R、IL11R、FGFR、EGFR、LIFR等分别磷酸化活化，并募集胞浆的JAK和Src激酶以及STAT3形成信号复合体，导致STAT3酪氨酸残基705位点(Tyr705)磷酸化并形成同源或异源二聚体从胞内转位入胞核，进而结合抗凋亡基因Bcl-2和Mcl-1等、周期调控基因cyclin D1和c-myc等、肿瘤干性特性基因Nanog和OCT4等、转移侵袭基因TWIST和MMP2等基因启动子区域DNA反应元件上，启动靶基因的转录和表达，进而增强了肿瘤细胞的凋亡抗性、增殖活性、肿瘤干性、转移侵袭能力等。

近年研究报道，STAT3异常活化与阿霉素、顺铂、紫杉醇、吉西他滨等化疗药物耐药密切相关，另外，STAT3的旁路激活导致肿瘤分子靶向药物EGFR抑制剂、ALK抑制剂和MEK抑制剂等耐药发生。因此，以STAT3为靶点的抑制剂研发成为肿瘤治疗研究的热点。现阶段仅有日本住友制药会社新型STAT3抑制剂Napabucasin的报道，其针对肺癌、肠癌、卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和脑胶质瘤的效果很好，Ⅱ期临床试验结果显示其对胰腺癌、结肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌和脑胶质瘤控制率最高超过92％、83％、70％、50％、65％和55％。

丹参，又名赤参、紫丹参、红根等，始载于汉代的《神农本草经》，其性苦、微寒，归心、肝经，具有活血化瘀和凉血消痈等功效。去氢丹参新酮(1,2-Didehydromiltirone)、1-氧次丹参酮(1-oxomiltirone)、4-亚甲基丹参新酮(4-methylenemiltirone)是一类从丹参中提取的松香烷类三环二萜化合物。但迄今，对去氢丹参新酮、4-亚甲基丹参新酮、1-氧次丹参酮的活性报道甚少，仅有几篇研究报道涉及去氢丹参新酮、4-亚甲基丹参新酮、1-氧次丹参酮的药效学活性。已有研究报道，去氢丹参新酮具有较好的抗神经炎症(《中国药理学通报》2016年2期)、抗利什曼原虫和疟原虫活性以及抑制人口腔表皮样癌细胞增殖活性(JNat Prod.2001 Nov；64(11):1398-403.)；1-氧次丹参酮具有较好的抗疟原虫和锥体虫活性(Planta Med.2011 Sep；77(14):1594-6.)。另有研究报道，去氢丹参新酮和1-氧次丹参酮具有较强的丁酰胆碱酯酶抑制活性，有望被开发成为抗老年痴呆症药物(PlantaMed.2011 Sep；77(14):1594-6.)。我们前期研究报道，松香烷类三环二萜化合物去氢丹参新酮、1-氧次丹参酮、4-亚甲基丹参新酮显著诱导醌还原酶活性增强(Rapid Commun.MassSpectrom.2009；23:2857–2866)。