[发明专利]一种加替沙星环合酯的合成方法

权利要求书

1.一种加替沙星环合酯的合成方法，其特征在于，包括：

(1)将3,4,5,6-四氟-N-甲基邻苯二甲酰亚胺与碱液混合，反应得到2,4,5-三氟-3-羟基邻苯二甲酸钠；然后在得到的2,4,5-三氟-3-羟基邻苯二甲酸钠中加入酸进行脱羧反应并酸化得到2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸；

(2)将得到的2,4,5-三氟-3-羟基苯甲酸与硫酸二甲酯在碱性条件下混合反应再酸化得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸；然后将得到的2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酸和氯化亚砜在溶剂中混合，反应得到2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯；

(3)在甲苯中加入2,4,5-三氟-3-甲氧基苯甲酰氯和N,N-二甲氨基丙烯酸乙酯，加入三乙胺，反应，加入环丙胺，反应完全后加水萃取，浓缩有机相得到胺化物；

(4)向偶极非质子溶剂中加入所述胺化物，并投入氟化钾和催化剂，反应，析晶得到加替沙星环合酯。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中脱羧及酸化使用的酸为硫酸和/或盐酸；脱羧及酸化时加酸至pH值为0-4。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中的碱液为20-40％的NaOH水溶液。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中酸化使用的酸为硫酸和/或盐酸；酸化时加酸至pH值小于0.5。

5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中的催化剂为四丁基溴化铵、PEG、冠醚中的任一种；所述催化剂的用量为3,4,5,6-N-四氟-甲基邻苯二甲酰亚胺重量的0.01-3％；氟化钾的添加量为3,4,5,6-N-四氟-甲基邻苯二甲酰亚胺重量的15-55％。

6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述偶极非质子溶剂中水的含量在0.05％以内；所述反应在110-130℃下保温进行1-3h。

7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述胺化物在惰性气体氛围下添加，且在3-5h内添加完毕。

8.如权利要求1-7任一所述的合成方法，其特征在于，所述偶极非质子溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或多种。

9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)具体为，向环合反应装置中加入水分≤0.3％的溶剂，投入氟化钾和催化剂，升温脱水至瓶内溶剂水分≤0.05％，转入加压装置，用氮气或氩气置换空气，升温至110-130℃时回流，开始添加胺化物液体，3-5小时内添加完毕后，在0-0.2MPa，110-130℃条件下保温1-3小时，趁热过滤，母液减压浓缩至其原体积的10％-50％，降温析晶抽滤，依次经甲醇洗涤和水洗涤后抽干，得到加替沙星环合酯。

10.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述氟化钾为喷雾干燥制得的细粉。