[发明专利]VSIG3小分子抑制剂的医药用途及其药物组合物

说明书

本发明公开了VSIG3小分子抑制剂的医药用途及其药物组合物，本发明如化合物K284‑3046或E894‑0141或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备VSIG3抑制剂中的应用，化合物K284‑3046、E894‑0141结构如下：本发明首次提供了VSIG3小分子抑制剂，本发明通过蛋白和细胞水平实验首次发现化合物K284‑3046和E894‑0141可显著地与VSIG3蛋白结合，进而可促进IFN‑γ、IL‑17A等炎症因子的释放，因而可作为VSIG3小分子抑制剂用于肿瘤免疫治疗。

技术领域

本发明属于医药范畴，具体涉及一种VSIG3小分子抑制剂的医药用途及其药物组合物。

背景技术

VISTA(V-domain Ig suppressor of T cell activation)是一种新型的免疫检查点分子，为免疫球蛋白家族成员，2011年由Li Wang团队首次报道。VISTA主要在脾脏、骨髓等免疫器官中表达，其在自身免疫性疾病中发挥重要作用，VISTA基因敲除小鼠在肺、肝脏、胰腺发现有免疫细胞浸润，且在血清中细胞趋化因子聚集。在银屑病模型小鼠中，VISTA通过调节IL-23/IL-17炎症轴调节银屑病的进展。同时很多研究表明，VISTA在肿瘤免疫中作为一个很关键的免疫调节分子。MCA105肿瘤细胞中过表达VISTA，降低了由肿瘤疫苗治疗而诱导的T细胞活化的肿瘤免疫增强。在黑色素瘤小鼠模型中，进行肿瘤疫苗多肽治疗时，VISTA敲除小鼠与野生型小鼠相比，更有效地抑制了肿瘤的生长。VISTA的受体至今仍未明确，有文献报道VISTA与VISTA自身能够结合，但未有明确研究证明VISTA作为配体与T细胞受体VISTA结合抑制T细胞活化。

目前已被报道的VISTA配体为VSIG3(V-Set and Immunoglobulin domaincontaining 3)和VSIG8(V-set and immunoglobulin domain containing 8)，且VSIG3与VISTA的亲和力要强于VSIG8，VSIG3作为配体与T细胞表面受体VISTA结合抑制T细胞活化。VSIG-3也被称作IGSF11(immunoglobulin superfamily 11 gene)，因为其在脑(Brain)和睾丸(Testis)中高表达，所以又被称作BT-lgSF11。VSIG3为I型跨膜蛋白，胞外段包含V型和C2型免疫球蛋白结构域以及C末端的PDZ结构域。基于总体结构的相似性和氨基酸序列，VSIG3为免疫球蛋白超家族(immunoglobulin superfamily,IgSF)成员。VSIG3与柯萨奇病毒和腺病毒受体(CAR)及内皮细胞选择性粘附分子(ESAM)有高度同源性。VSIG3具有细胞粘附分子功能，并且是以不依赖于Ca2+/Mg2+方式介导同嗜性粘附。在斑马鱼模型中，VSIG3通过控制黑色素的生成和迁移来调节成年斑马鱼色素图案的形成。VSIG3通过与突触后密度蛋白PSD-95和AMPA谷氨酰胺相互作用来调节突触传递和可塑性。VSIG3的表达在正常组织中较低，但是在肠型胃癌中显著上调，这表明VSIG3蛋白对早期的胃癌治疗有一定的临床应用价值。针对VSIG3这一肿瘤相关抗原(tumor-associated tumor,TAA)设计合成的多肽疫苗能够激活特异性的CTL(cytotoxic T lymphocyte)杀伤肿瘤细胞，提高胃癌患者生存率。VSIG3作为VISTA的天然配体介导共抑制信号通路抑制T细胞活化，其在正常组织中几乎不表达，而在肿瘤微环境中高表达，符合“肿瘤免疫正常化”治疗策略的靶点要求。所以针对VSIG3设计的单抗或小分子抑制剂具有一定的治疗价值。

迄今，尚无任何文献报道涉及VSIG3小分子抑制剂。因此，研制VSIG3小分子抑制剂具有重要的临床应用价值，是本领域技术人员亟需解决的问题。

发明内容

发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明提供如化合物K284-3046或E894-0141或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备VSIG3抑制剂中的应用；本发明K284-3046或E894-0141或其药学上可接受的盐或溶剂化物与VSIG3蛋白有很高的结合率，因而可作为VSIG3小分子抑制剂用于肿瘤免疫治疗，具有重要的临床应用价值