[发明专利]一种含有二茂基的铂配合物及其应用

说明书

本发明公开了一种含有二茂基的铂配合物及其应用。所述铂配合物的结构如式Ⅰ或式Ⅱ所示：其中所述X为Fe、Ru、Ti、Zn、Mn或ML₃L₄；其中M为Fe、Ru、Ti、Zn或Mn；所述L₁和L₂、L₃和₄各自独立地为羟基、水合离子、羧酸盐、烷氧基、过氧化物、硫、二硫化物、亚砜、卤化物、无机酸盐或无机酸铵中的一种；所述R₁和R₂各自独立地为卤素、C_1～4烷基、C_3～12环烷基、伯胺、仲胺、季胺、吡啶、吡咯、吡唑、咪唑、硝基、氰基、羰基或无机盐离子；所述n为0～4的整数。本发明所述铂配合物更容易穿过细胞膜的脂化双层结构并被癌细胞吸收；与DNA形成更稳定的交联结构，可避免癌细胞DNA的修复；同时还可避免癌细胞抗药性的产生，对癌细胞的作用优于其他铂配合物。

技术领域

本发明涉及铂配合物技术领域，更具体地，涉及一种含有二茂基的铂配合物及其应用。

背景技术

抗肿瘤药物一类铂配合物结构，如顺铂(CDDP)、卡铂和奥沙利铂等，对癌细胞的DNA具有破坏作用，可广泛应用于人身体各器官癌细胞病变治疗，包括卵巢、肺、结肠、膀胱、以及头颈等器官。铂配合物可以通过水合作用，在细胞内的嘌呤中与DNA螯合，形成交联结构，从而破坏癌细胞原有DNA结构，达到抑制癌细胞的目的。

然而，铂配合物对某些铂配合物药物免疫癌细胞杀灭作用并不理想。此类癌细胞在铂配合物作用下并不会表现出细胞衰亡、功能退化等现象；另外，有些癌细胞在最初铂配合物作用下会体现出较强的药敏感性，但随后对铂配合物的抗药性会逐渐提升，具体表现为在铂配合物作用下，逐渐对铂配合物响应性减弱，以及肿瘤细胞在铂配合物作用下继续增生等。因此，研制高效抗肿瘤铂配合物，并保持对即使具有铂配合物药物免疫特性的癌细胞的高抑制性，是亟需解决的问题。

顺铂及铂配合物抗癌机理为：顺铂在中性去离子水环境下，水解为单羟基铂配合物，且通常不会再进一步水解成为双羟基铂配合物，铂配合物在癌细胞中极易水解成为含羟基的铂配合物，进而快速与癌细胞中的DNA形成配位加合物结构，从而破坏癌细胞原有结构，达到抑制癌细胞增殖的作用。但是由于含羟基的铂配合物与癌细胞中的DNA作为迅速，由此导致形成的配位加合物稳定性不够，因此铂配合物与癌细胞中的DNA之间容易解离，从而导致药物抑制癌细胞的作用减弱或无作用。

因此，亟待研究比顺铂更有效的铂配合物结构，使其与癌细胞形成的DNA具有更稳定配位加合物结构，从而达到提升抑制癌细胞疗效的目的。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有二茂基的铂配合物。本发明所述铂配合物其结构中含有无毒、稳定的二茂基，其作为亲脂型介质，使得铂配合物可以更容易的穿过细胞膜的脂化双层结构并被癌细胞吸收；同时由于其体积较大，可降低二价铂和可离去基团的离子间力，即可离去基团更难在水解被置换，从而使得二茂基铂配合物和/或其形成的中间体铂配合物与裸露的DNA发生水解反应，与DNA形成更稳定的交联结构，可避免癌细胞DNA的修复；此外，二茂基铂配合物和/或其形成的中间体铂配合物与DNA的反应速率较慢，则避免了其与人体内的硫醇、蛋白质等快速结合的可能性，从而避免了癌细胞抗药性的产生。

本发明的另一目的在于提供所述含有二茂基的铂配合物的应用。

本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：

一种含有二茂基的铂配合物，其结构如式Ⅰ或式Ⅱ所示：

其中所述X为Fe、Ru、Ti、Zn、Mn或ML₃L₄；其中M为Fe、Ru、Ti、Zn或Mn；所述L₃和₄各自独立地为羟基、水合离子、羧酸盐、烷氧基、过氧化物、硫、二硫化物、亚砜、卤化物、无机酸盐或无机酸铵中的一种；