[发明专利]一种Rakicidins酯化衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种Rakicidins酯化衍生物及其制备方法与应用。本发明所述Rakicidins酯化衍生物，通过对Rakicidins化合物的3位进行酯化反应，将不同氯甲酸酯类连接到Rakicidins化合物结构上，实现对Rakicidins化合物的结构修饰。本发明所述Rakicidins酯化衍生物的活性显示，所述衍生物对常氧和乏氧培养下的人结肠癌细胞HCT‑8和人胰腺癌细胞PANC‑1均具有一定的体外抑制作用，可作为新型抗癌或抑菌备选药物进行开发利用。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种Rakicidins酯化衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

目前，已从海洋微生物的代谢产物中分离出几百种生物活性物质，其中部分是可能有临床应用价值的具有抗肿瘤活性或抑菌活性的抗生素，Rakicidins化合物即是其中一类重要具有应用价值的抗肿瘤抗生素，目前已报道从小单孢菌和链霉菌中发现了一系列具有抗肿瘤活性或抑菌活性的Rakicidins化合物。本实验组也从该类株菌的代谢产物中陆续发现了一些Rakicidins类组分，如Rakicidin A和B，以及新天然产物Rakicidin B1、E、G、H和I等，其化学结构及组分如下：

Rakicidins类化合物因为其15元环脂肽结构中含1个稀有罕见的4-氨基-2,4-戊二烯酸辛酰胺并有抗肿瘤细胞活性而受到关注。Yamazaki(2007)研究发现，Rakicidin A具有卓越的乏氧选择性抗肿瘤细胞活性，在乏氧条件下抗结肠癌HCT-8细胞活性是常氧条件下的17.5倍；Takeuchi(2011)也首次报道了Rakicidin A在乏氧条件下能够诱导髓性慢性白血病干细胞的凋亡。虽然该Rakicidin A的抗乏氧肿瘤细胞及抗CSC的作用机制尚不清楚，但Rakicidin A已被许多同行认为是一个极富开发前景的抗乏氧肿瘤细胞及抗CSC药物。同样的，其他具有近似结构的Rakicidin B、B1、E、G、H和I化合物也均对肿瘤细胞株具有显著的抑制活性，具有较大的临床研发价值和应用前景。

因此，基于Rakicidins化合物进行更深入的结构及性能研究，对于其临床开发及应用，具有重要的意义。

发明内容

为此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种Rakicidins酯化衍生物，以实现Rakicidins化合物的深入开发研究；

本发明所要解决的第二个技术问题在于提供上述Rakicidins酯化衍生物的制备方法及应用。

为解决上述技术问题，本发明所述的一种Rakicidins酯化衍生物，所述Rakicidins酯化衍生物是由Rakicidins化合物经酯化反应获得的衍生物，所述Rakicidins酯化衍生物具有如下式(Ⅰ)所示的结构：

式中，所示R选自C₁-C₄的烷基；

所述Rakicidins化合物包括Rakicidin A、Rakicidin B、Rakicidin B1、RakicidinE、Rakicidin G、Rakicidin H或Rakicidin I。

优选的，所述的Rakicidins酯化衍生物，所述R选自丙基、异丙基、丁基或异丁基。

本发明还公开了一种制备所述Rakicidins酯化衍生物的方法，包括如下步骤：

(1)取选定结构的Rakicidins化合物溶于有机溶剂，加入选定结构的氯甲酸酯，并加入缚酸剂保持反应体系pH值碱性进行反应；

(2)反应结束后，将反应液经洗涤、脱水、浓缩得到粗品；