[发明专利]4-羟基吲哚的一种适应于工业化生产的制备方法

说明书

本发明为有机合成技术领域，具体涉及了一种医药中间体4‑羟基吲哚的制备方法，以1,5,6,7‑四氢‑4H‑吲哚‑4‑酮作为原料，在碱的作用下发生亲核取代反应得到氨基保护产物(Ⅰ)，化合物(Ⅰ)与卤代试剂反应得到α‑卤代酮(Ⅱ)，化合物(Ⅱ)在碱的作用下发生消除反应脱去HX得到4‑羟基吲哚衍生物(Ⅲ)，最后化合物(Ⅲ)水解脱保护得到4‑羟基吲哚(Ⅳ)。本发明为4‑羟基吲哚提供一个简便的工业化生产路线，优点在于反应操作简单，避免了高温、高压、催化反应，成本较低。

技术领域

本发明为有机合成技术领域，具体涉及4-羟基吲哚的一种适应于工业化生产的制备方法。

背景技术

羟基吲哚类化合物是合成许多天然化合物的原料，在众多发现的天然产物和药物活性化合物中，吲哚经常作为一个显著的结构单元，因此，为获得具有不同取代形式的新的合成该骨架的方法是当前有机合成的主要目标。

羟基吲哚等吲哚类衍生物也是重要的有机化工原料和药物中间体，可用来合成染料、香料及一些药物，还可以用作植物生长素、饲料添加剂等。特别是4-羟基吲哚是合成治疗心绞痛药物吲哚洛尔(Pindolol)和治疗精神类药物二甲-4-羟色胺(Psilocin)的重要中间体。

查阅文献，文献报道4-羟基吲哚衍生物的合成方法主要有下面几种：

方法一：Bulletin of the Chemical Society of Japan；vol.62；nb.11；(1989)；p.3742-3744。该文献报道了一种合成4-羟基吲哚的方法，以2,6-二硝基甲苯和多聚甲醛为起始原料，经过电化学方法合成2,6-二硝基苯乙醇，在5-13atm氢气条件下，Raney Ni还原2,6-二硝基苯乙醇得到2,6-二氨基苯乙醇，70％磷酸220℃环合生成4-羟基吲哚啉，经钯碳还原得到4-羟基吲哚。

该路线的缺点在于：起始原料2,6-二硝基甲苯是管制易爆品，反应需要用到昂贵的钯试剂，而且反应过程中还需要高温(220℃)高压，条件比较苛刻，无法实现工业化生产。

方法二：Chemical and Pharmaceutical Bulletin；vol.29；nb.11；(1981)；p.3145-3157。该文献同样以2,6-二硝基甲苯为原料，通过SN2反应得到2,6-二硝基-反-β-二甲基氨基苯乙烯，关环得到4-硝基-1H-吲哚-1-醇，醇还原得到4-硝基吲哚，甲酰化保护氨基后，将硝基还原为氨基，氨基在亚硝酸钠和盐酸作用下发生重氮化然后水解得到酚羟基，最后经过水解脱去甲酰基得到4-羟基吲哚。

该路线缺点在于：反应步骤较长，反应时间也较长，起始原料2,6-二硝基甲苯是管制易爆品，且甲酰化原料氯甲酸甲酯是剧毒品，禁止销售，无法实现工业化生产。

方法三、Journal of Organic Chemistry；vol.53；nb.6；(1988)；p.1170-1176。该文献以2-氨基-3-硝基苯酚为原料，经过重氮化取代得到2-溴-3-硝基苯酚，然后通过乙酰化得到2-溴-3-硝基苯乙酸酯、铁粉还原硝基为氨基，氨基用Tos保护后在钯催化剂下和有机锡试剂交叉偶联得到邻乙烯基苯胺，邻乙烯基苯胺在钯催化剂下环合、最后经过水解脱保护得到4-羟基吲哚。

该路线的缺点在于：总收率较低，且起始原料价格较贵，反应时间长，其中有两步使用到价格昂贵的钯催化剂，不利于工业化生产。

方法四、Journal of Organic Chemistry；vol.62；nb.17；(1997)；p.5838-5845。该文献与方法三类似，2-溴-3-硝基苯酚直接与有机锡试剂交叉偶联得到邻硝基苯乙烯。最后经过Cadogan反应关环得到4-羟基吲哚。