[发明专利]制备β-烟酸胺单核苷酸的方法及其应用在审

专利信息
申请号: 201910741699.X 申请日: 2019-08-12
公开(公告)号: CN110483601A 公开(公告)日: 2019-11-22
发明(设计)人: 熊毅;杨洪 申请(专利权)人: 上海龙翔生物医药开发有限公司
主分类号: C07H19/048 分类号: C07H19/048;C07H1/00;A61P35/00;A61P9/00;A61P25/00;A61K31/706
代理公司: 11245 北京纪凯知识产权代理有限公司 代理人: 陆惠中;田欢<国际申请>=<国际公布>=
地址: 201203 上海市浦东新区中国(上海)*** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 核苷 烟酸乙酯 烟酰胺 制备 氨解反应 单核苷酸 缩合反应 盐酸盐 乙酰 氨气 化学合成领域 磷酸化反应 四乙酰核糖 第二溶剂 第一溶剂 三氯氧磷 烟酸胺 收率 催化剂 放大 应用
【说明书】:

发明属于化学合成领域,具体涉及一种制备β‑烟酰胺单核苷酸的方法及其应用。该制备方法包括:S1、缩合反应:将烟酸乙酯、四乙酰核糖和催化剂在第一溶剂中进行缩合反应得到含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液;S2、氨解反应:将含有烟酸乙酯三乙酰核苷的溶液经氨气溶液进行氨解反应,得到烟酰胺核苷盐酸盐;S3、磷酸化反应:将烟酰胺核苷盐酸盐与三氯氧磷在第二溶剂中进行反应,得到β‑烟酸胺单核苷酸。该制备方法相比于常规方法,具有操作简单、易放大、易纯化以及收率高等优点。

技术领域

本发明属于化学合成领域,具体涉及一种制备β-烟酰胺单核苷酸的方法及其应用。

背景技术

辅酶NAD+、NADH和NADP+、NADPH的细胞氧化还原反应是众所周知的,已知NAD+在凋亡、钙动员、老化、基因表达、免疫系统调节、能量代谢和代谢调节中发挥重要作用;NAD+可以酶促合成和化学合成,自维生素B3(烟酸(NA)、烟酰胺(Nam)、烟酰胺核苷(NR)、烟酰胺单核苷酸(NMN))的各种前体和色氨酸。NAD+利用反应释放烟酰胺,循环利用烟酰胺,以使用烟酰胺磷酸核糖转移酶由烟酰胺和5-磷酸核糖焦磷酸形成NMN。合成的NMN与ATP反应,并通过烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶(NMNAT)转化为NAD+。对于可以施用以增加生理NAD+的前体的兴趣日益增加,这推动了对前体NMN有效、实用的合成的开发。

β-烟酰胺单核苷酸(NMN)是辅酶NAD+的合成前体,同时NMN也被用于抗衰老研究。日本庆应义塾大学和美国华盛顿大学合作,正在对β-NMN的抗衰老效果和安全性进行人体临床试验。研究表明,β-烟酰胺单核苷酸(NMN)具有以下作用:1.延缓衰老:恢复衰老细胞的功能,让虚弱的人体器官恢复活力,从而达到延缓衰老的目的;2.提高心血管健康:提高心肌细胞和血管细胞的功能,还能降低心血管系统中血脂水平,所以,能提高心血管功能;3.提高大脑健康:提高脑细胞和其他神经细胞的活力,提高整个神经系统的功能,因此,能提高大脑健康,对老年痴呆症有较好的效果,轻度认知功能障碍和阿尔茨海默症患者的脑线粒体会发生特征性改变,线粒体能量输出也会随着疾病的发展而减少;4.提高脂肪代谢:减少人体对食物中脂类物质的吸收,提高脂肪细胞内脂肪的消耗,达到减肥的目的:5.提高人体对癌细胞的抵抗力:提高人体内各种免疫细胞的功能,增强对癌细胞的抵抗力,对癌症有辅助治疗的作用:6.戒毒作用:大剂量的服用,能解除毒瘾,有较好的戒毒作用;7.美容作用:提高表皮细胞功能,以及人体内其他细胞的功能,能让皮肤保持青春光彩。

目前文献报道的这两种化合物的合成方法主要有两种,其中β-烟酰胺核糖是作为β-烟酰胺单核苷酸(NMN)合成的中间体的方式来进行的。第一种方法:以烟酰胺为起始物:

(参见Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 2002,12,1135–1137);

第二种方法:以烟酸乙酯为起始物:

(参见Journal of Medicinal Chemistry,2007,50,6458–6461;AngewandteChemie-International Edition,2004,43,4637–4640);

这两条路线都存在收率低(低于28%)、反应纯化难、中间体稳定性差、放大难(都需要通过活性炭色谱分离)等问题。因此找到一种收率高、适用于工业化批量生产的制备方法显得尤为重要。

发明内容

为了克服现有的制备β-烟酰胺单核苷酸方法的缺陷,本发明提供了一种操作简便、产品纯度高、收率高、能够进行吨位级工业化生产的制备β-烟酰胺单核苷酸的新方法。

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