[发明专利]连接子，载药连接子、细胞穿透肽偶联药物、抗体偶联药物及其制备方法

说明书

本发明涉及药物递送领域，公开了连接子，载药连接子、细胞穿透肽偶联药物、抗体偶联药物及其制备方法，该连接子具有式(I)所示的结构，本发明提供的光响应自催化断裂的连接子和载药连接子能够将药物偶联至多肽或蛋白质类递送载体上，能够实现药物向细胞内的可控递送。

技术领域

本发明涉及药物递送领域，具体涉及一种光响应自催化断裂式的连接子、一种光响应自催化断裂式的载药连接子及其制备方法、一种制备细胞穿透肽偶联药物的方法以及由该方法制备得到的细胞穿透肽偶联药物、一种制备抗体偶联药物的方法以及由该方法制备得到的抗体偶联药物。

背景技术

前药策略被广泛运用于药物的设计和开发中，其目的是提高母体药物的药代动力学性质，尤其是靶向递送能力(Nat.Rev.Drug Discov.2108,17,559-587；Chem.Soc.Rev.2019,48,1077-1094)。

一般来说，前药的构建是通过含有“触发开关”的连接子将药物分子与载体偶联而成。当前药递送至靶细胞或组织后，在内源性刺激因素(pH值变化、酶、氧化还原反应)或外源性刺激因素(光小分子引发剂)的作用下，裂解连接子，释放出活性药物，继而发挥药效。因此，连接子的合理设计是实现前药高效、可控递送的关键。

在某些情况下，药物与载体之间的空间距离可能破坏连接子的裂解，导致药物的不完全释放。

为了克服这一问题，研究者发展了“自我牺牲(self-immolative)”的连接子(Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,4494-4499)。经过刺激因素引发，“自我牺牲”连接子经过串联分解反应，能够高效释放出活性药物。

迄今，只有两类“自我牺牲”式的连接子得到了广泛应用；一类是经过串联消除机制，另一类是通过环化机制(Angew.Chem.Int.Ed.2015,54,7492-7509；Chem.Eng.J.2018,340,24-31)。然而，这两类连接子在裂解过程中，均可能产生具有毒副作用的产物，如醌甲基化物，从而导致额外的副作用。

因此，发展新型、生物兼容、高效的“自我牺牲”式的连接子对于前药的设计开发是很有必要的。

发明内容

本发明的目的之一是为了克服现有技术存在的缺陷，提供一种新型光响应性、自催化断裂式的连接子及载药连接子。

本发明的目的之二是提供细胞穿透肽偶联药物和抗体偶联药物，实现抗癌药物向癌细胞内的靶向、可控递送。

为了实现上述目的，本发明的第一方面提供一种光响应自催化断裂式的连接子，该连接子具有式(I)所示的结构，

其中，在式(I)中，

R₁为选自4,5-二甲氧基-2-硝基苄基、2-硝基苄基、1-(2-硝基苄基)乙烷基中的至少一种光敏保护基；

R₂为含有或者不含有选自N、O、S中的至少一种杂原子的链状烷基，形成R₂的链状烷基中的主链上的原子数为10-60，所述链状烷基的主链上含有或者不含有饱和环结构、含有或者不含有不饱和环结构、含有或者不含有烯基、含有或者不含有炔基，且所述链状烷基的主链为未取代的基团或为由选自C_1-3的烷基、卤素中的至少一种基团取代的基团，或者所述链状烷基的主链上的至少一个C原子与O原子之间形成双键结构。

本发明的第二方面提供一种光响应自催化断裂式的载药连接子，该载药连接子具有式(II)所示的结构，其中，在式(II)中，R₁和R₂的定义与权利要求1或2中的定义相同，M为含有选自-NH₂、-SH、-OH中的至少一种可反应基团的抗肿瘤药物提供的基团，Y为由M提供的-NH-、-S-或-O-；