[发明专利]氰乙烯基取代的苯并二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途

说明书

本发明属于医药技术领域，具体为一种氰乙烯基取代的苯并二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途。本发明的化合物为氰乙烯基取代的苯并二芳基嘧啶类化合物，还包含其药用盐、水合物及溶剂化物，其多晶或共晶，其同样生物功能的前体和衍生物，还包括其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗艾滋病等相关药物中的应用。体外细胞水平抗HIV‑1活性实验结果显示，该类小分子具有较强的抗HIV‑1生物活性，可以显著的抑制被HIV‑1病毒感染的MT‑4细胞内的病毒复制，并且具有较低的细胞毒性。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氰乙烯基取代的苯并二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途。

该系列化合物为HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂，不仅具有较强的生物活性，还具有较小的细胞毒性和较高的选择系数。

背景技术

艾滋病(获得性免疫缺陷综合症)是由人类免疫缺陷病毒(HIV)引发。HIV逆转录酶(RT)在病毒生命周期发挥着重要作用，是设计抗HIV-1药物的重要靶点。RT抑制剂可分为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)以及非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)。核苷类逆转录酶抑制剂与底物竞争性的作用于RT活性位点，具有选择性差，毒性高等缺点。非核苷类逆转录酶抑制剂则是以非竞争性的方式结合于距逆转录酶活性位点约距离的变构结合口袋，我们称之为非核苷类逆转录酶抑制剂结合口袋(NNIBP)，NNRTIs具有选择型高，活性好等特点，目前临床上使用的NNRTIs主要是第二代HIV抑制剂：二芳基嘧啶类化合物，利匹韦林(Rilpivirine,RPV)和依曲韦林(Etravirine,ETR)。他们存在着水溶性(ETR,1μg/mL；RPV,20ng/mL)较差、病人响应率(ETR,36.5％；RPV,27.3％)较低，以及在长期服用中造成的副作用等缺点。另一方面，逆转录酶上的氨基酸突变会使得原本有效的药物失去活性，即产生耐药HIV病毒株，也是限制其临床使用的重要问题。因此，研发具有广谱抗耐药性的新型高效非核苷类逆转录酶抑制剂成为药物化学家们研究的热点之一。

本发明旨在对RPV及ETR进行结构优化，通过引入氰乙烯基结构及苯并嘧啶环来增强化合物与NNIBP内壁氨基酸的非极性相互作用，以期能够提高这一系列化合物对抗耐药病毒株的生物活性。

发明内容

本发明的目的在于提供一种抗HIV-1活性强、细胞毒性低的氰乙烯基取代的苯并二芳基嘧啶类化合物及其制备方法和用途。

本发明提供的氰乙烯基取代的苯并二芳基嘧啶类化合物，其结构式为：

其中，R¹、R²、R³分别独立选自氢，或烷基，烷氧基，烷氧羰基，羟基，卤素，硝基，氨基，烷基氨基，氨基烷基，硝基，氰基，羧基，酰基，酰胺基，三氟甲基，三氟甲氧基，多卤代甲基，多卤代甲氧基，多卤代甲硫基，-NHC(＝O)H,或-C(＝O)NHNH₂，取代或非取代芳香基、取代或非取代杂芳基、饱和或不饱和杂环；

X独立地选自-O-,-NH-,-NH-NH-,-C(＝O),-CH(OH)-,-CH(CN)-,-S-,-S(＝O)，

m为0-4，n为0-4。

本发明提供的氰乙烯基取代的苯并二芳基嘧啶类化合物的制备方法，包括两步反应，具体如下：

反应一：在溶剂中，以2,4-二氯喹唑啉衍生物(化合物II)为原料，在碱性条件中，在催化剂和配体催化下，与取代的氰乙烯基苯回流，得化合物III；

反应二：化合物III在溶剂中与取代苯胺反应，得所述化合物I；

其反应通式如下：