[发明专利]TGF-beta受体分子抑制剂在治疗小鼠动物模型中急性髓系白血病的应用

说明书

本发明涉及一种TGF‑beta受体分子抑制剂ly364947在治疗小鼠动物模型中急性髓系白血病(AML)的应用。具体地，本发明提供了TGF‑beta受体‑I型小分子抑制剂ly364947的新用途。该抑制剂可以抑制AML小鼠骨髓中粒‑巨噬细胞祖细胞的体外增殖，有效延长AML骨髓移植嵌合小鼠的生存期，抑制白血病粒细胞在脾脏内的增殖和在肺脏的迁移。本发明为TGF‑beta受体抑制剂在临床上治疗AML提供了一定的实验依据。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及一种TGF-beta受体-I型分子抑制剂在治疗小鼠动物模型中急性髓系白血病的应用。

背景技术

急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia，AML)是以骨髓与外周血中原始及幼稚髓性细胞异常增生为特征的血液系统恶性肿瘤。近年来，随着对AML研究的不断深入及医疗技术的不断提高，AML的治疗效果及预后获得极大改善，但其仍不尽如人意，仅40％～50％的AML患者获得长期生存(Bertoli，S.，et al.，Therapy-related acute myeloidleukemia following treatment of lymphoid malignancies.Oncotarget，2016.)。因此，探寻更安全、高效的AML治疗方法是目前亟待解决的重点及难点问题。现在的综合治疗是以骨髓移植治疗为主，放疗和化疗为辅，并在探讨结合免疫和分子等生物治疗的新方法。

控制正常发育的调控分子经常与恶性肿瘤相关，ras-MAPK激酶通路就是其中最重要的白血病发病机制之一。RAS基因有三个亚型：HRAS，NRAS和KRAS，而KRAS是人造血系统恶性疾病最常发生突变的基因之一，且主要发生在髓系和T细胞系恶性疾病中，很少发生于B细胞系(Zhang，J.，et al.，Oncogenic Kras-induced leukemogeneis：hematopoieticstem cells as the initial target and lineage-specific progenitors as thepotential targets for final leukemic transformation.Blood，2009.113：p.1304-1314.)。目前有研究显示20-26％比例的人急性髓系白血病发现具有RAS原癌基因的遗传缺陷(Eisfeld，A.，et al，The mutational oncoprint of recurrent cytogeneticabnormalities in adult patients with de novo acute myeloid leukemia.Leukemia，2017.10：p.2211-2218.)。KRAS基因的12、13密码子的突变导致RAS蛋白的GTP酶活性降低，促使G12D突变蛋白处于与GTP结合的持续激活状态，因而可引起RAS信号的增强，从而导致KRAS蛋白的持续激活，引起细胞增殖分化、恶性转化等改变(Shaw，R.J.and L.C.Cantley，Ras，PI(3)K and mTOR signalling controls tumour cell growth.Nature，2006.441(7092)：p.424-30.Cazzola，M.，M.G Della Porta，and L.Malcovati，The genetic basisof myelodysplasia and its clinical relevance.Blood，2013.122(25)：p.4021-34.)。