[发明专利]一种多环螺吲哚啉化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明属于化合物合成领域，公开了一种多环螺吲哚啉化合物，该多环螺吲哚啉化合物为一系列新的多环螺吲哚啉化合物，对癌细胞KB表现较好的细胞毒性作用，有望开发成为一类新型的抗癌药物。本发明还公开了该多环螺吲哚啉化合物的制备方法，该方法所用原料便宜易得；反应条件温和，操作简单方便；底物的普适性广，官能团兼容性好，对一系列的多环螺吲哚啉产物均可取得良好到优秀的产率等优点。

技术领域

本发明属于化合物合成领域，特别涉及一种多环螺吲哚啉化合物及其制备方法和应用。

背景技术

多环螺吲哚啉结构单元广泛存在于自然界中，是天然产物和药物分子中的重要优势骨架，一些代表性的例子如下所示：

研究表明，含有多环螺吲哚啉骨架的天然产物普遍表现出较好的生物活性。例如，天然产物白坚木生物碱(aspidospermidine)具有抗菌活性；蔓长春花胺(vincadifformine)对人类口腔表皮样癌细胞KB及白血病T细胞表现出良好的细胞毒性；生物碱蕊木宁(kopsinine)能促进肝脏的再生，对肝损伤有显著的保护作用。另外，通过对多环螺吲哚啉化合物的生物及药理活性的深入研究，目前已经开发出临床上广泛应用的药物分子。例如，马钱子碱(strychnine)具有高度的选择性兴奋作用，提高脊髓反射的兴奋性，在临床上用作中枢兴奋剂；礼来(Eli Lilly)公司开发的长春碱(vinblastine)和长春新碱(vincristine)可用于多种类型的肿瘤以及癌症的治疗。后续针对两个药物分子的修饰还开发出其他一些药物分子长春地辛Vindesine(用于治疗黑色素瘤)和长春氟宁Vinflunine(用于治疗膀胱癌)。这些天然产物和药物分子具有共同的[6556]-ABCD四环吲哚啉骨架，且具有多个手性中心，包括全碳季碳及杂原子取代的季碳，在合成上具有较大的挑战性。因此，多环螺吲哚啉化合物由于其独特的骨架结构及巨大的潜在药用价值而在合成化学，药物化学生物学领域得到广泛研究。

需要指出的是，这些含多环螺吲哚啉结构的天然产物和药物分子其传统的获取途径是通过在相关的植物体内提取。但这些生物碱在植物体内含量很低，且生长周期较长，已经难以满足当前市场的需求。通过化学合成的方法实现从头全合成这些生物碱已经成为最重要且有效的途径。另外，通过发展简单高效的合成方法构建这些生物碱的核心骨架可以为直接大规模的化学合成及结构多样化修饰提供高效的手段。综上所述，发展简单、高效的方法来构建多环螺吲哚啉结构骨架，有助于研究活性与结构之间的相互关系，发现一些药物先导化合物，进而推动新药的开发。

发明内容

为了克服上述现有技术的缺点与不足，本发明的首要目的在于提供一种多环螺吲哚啉化合物。

本发明另一目的在于提供上述多环螺吲哚啉化合物的制备方法。

本发明再一目的在于提供上述多环螺吲哚啉化合物的应用。

本发明的目的通过下述方案实现：

一种多环螺吲哚啉化合物，其化学结构通式如式Ⅰ所示：

其中，R¹选自H、卤素、C₁-C₄烷基和C₁-C₄烷氧基中的任意一种；

R²选自H和C₁-C₄烷基中的任意一种；

R³和R⁴之间的虚线代表可以相连或者不相连；

当R³和R⁴不相连时，R³选自-CO₂Me、-COPh中的任意一种，R⁴选自H；