[发明专利]作为抗炎化合物的芳族杂环化合物

说明书

本发明涉及作为抗炎化合物的芳族杂环化合物。提供了如说明书中所定义的式(I)化合物，该化合物为p38 MAP激酶抑制剂，用作药物以尤其治疗炎性疾病。

本申请是申请日为2015年2月13日，申请号为，发明名称为“作为抗炎化合物的芳族杂环化合物”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种化合物，其为p38有丝分裂原活化蛋白质激酶家族例如其α和γ激酶亚型及酪氨酸激酶的Src家族的抑制剂(本文中称为p38 MAP激酶抑制剂)，还涉及其治疗的用途，包括用于药物组合，尤其是治疗炎性疾病，特别是肺部的炎性疾病，如哮喘及COPD，以及胃肠道的炎性疾病，如溃疡性结肠炎、易激性肠病(IBD)及克罗恩氏病及眼睛的炎性疾病，如葡萄膜炎。

背景技术

四种p38 MAPK同工型(分别为α，β，γ及δ)，业经证实各自于人类展现不同的组织表达形式。该p38 MAPK α及β同工型经发现于身体内无所不在，存在于许多不同类型的细胞中。该α同工型的显著特征在于其在炎症中的作用。虽然使用在小鼠中的化学遗传学方法的研究显示，该p38 MAPK β同工型未于炎症中起作用(O’Keefe, S.J. et al., J. Biol.Chem., 2007, 282(48), 34663-71)，但它可能经由调节COX2的表达而参与疼痛机制(Fitzsimmons，B.L. et al., Neuroreport, 2010, 21(4), 313-7)。这些同工型被很多先前描述的小分子量化合物抑制。早期的抑制剂种类毒性大，这是由于这些同工型的广泛组织分布造成的，导致了该化合物的多种脱靶效应。再者，由于在临床研究中不可接受的安全特性，相当数量抑制剂的开发业已中止(Pettus, L.H.及Wurz, R.P., Curr. Top. Med.Chem., 2008, 8(16), 1452-67)。由于这些不利的影响随化学类型而变化，且该化合物具有独特的激酶选择性模式，观察到的毒性可以是结构相关的，而不是以p38的机制为基础的。最近，已经开发对于p38α/β MAPK具有较大功效及特异性的化合物；然而，当治疗慢性炎性疾病，包括类风湿性关节炎(SCIO-469, Genovese et al., J. Rheumatol., 2011, 38,846-54；Pamapimod, Cohen et al., Arthritis Rheum., 2009, 60, 335-344；BMS-582949, Schieven et al., Arthritis Rheum., 2010, 62, Suppl. 10：1513)及COPD(Losmapimod, Watz et al., Lancet Resp. Med., 2014, 2, 63-72)，所达到的功效水平一直令人失望。再者，值得注意的是，发现p38 MAPK抑制剂于一周的治疗后提供给IBD患者的益处没有持续经历四周的治疗期(BIRB-796, Schreiber, S. et al., Clin. Gastro.Hepatology, 2006, 4, 325-334)。

从这些研究中得到的重要结论是，使用靶标特异性的激酶抑制剂可能不足以在复杂的炎性疾病中达到并维持治疗效益，这种情况下，多个免疫炎性通路的异常调节及生物适应可规避单一靶标机制的封锁，从而导致反应损失。可以这样说，对于复杂的炎性疾病如COPD，类风湿性关节炎及IBD，靶向对于调节与病理相关的不同的免疫炎性机制关键的一组激酶的抑制剂将有更大的潜力以达到功效及持续治疗的反应。