[发明专利]一种桥环多环多取代四氢喹啉及其制备方法

说明书

本发明公开了一种桥环多环多取代四氢喹啉及其制备方法，属于有机合成技术领域。本发明通过将烯胺酮和N‑烷基喹啉盐加在乙腈溶剂中，以四甲基胍为碱，在60℃的温度下发生1,4‑加成“诱导”的多级环化串联反应来制备桥环多取代四氢喹啉。本发明开辟了N‑烷基喹啉盐新的反应模式，使其反应位点开发到最多（C2、C3和C4）。本发明避免分离中间体，反应完全后，通过简单的过滤即可拿到纯品。本发明具有反应条件温和、反应时间短、操作简便、底物普适性广等优点。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种桥环多环多取代四氢喹啉及其制备方法。

背景技术

四氢喹啉及其衍生物是一类重要的生物碱，是很多天然产物和药物分子的活性骨架，具有广泛的生理活性。因此发展更加高效的方法来合成结构多样的这类化合物具有十分重要的研究意义和应用价值。通过文献调研发现，喹啉盐的去芳构化反应是制备四氢喹啉最直接、最有效的方法之一。喹啉盐通过与一系列亲核试剂发生加成反应，得到氢化的喹啉。但是，这些反应通常发生在C2-或(和)C4-位，反应相对简单，且具有较差的区域选择性，通常得到C2-和C4-位官能化的混合产物(图1，Org.Lett.2017,19,3783；Tetrahedron2011,67,2863.)。这些反应仅仅利用了喹啉盐的C2和C4反应位点，而C3反应位点还没有被利用。因此，开发喹啉盐新的更多的反应位点用以合成结构新型的复杂多取代桥环四氢喹啉具有很重要的意义。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种桥环多环多取代四氢喹啉及其制备方法，开辟了喹啉盐新的反应位点，操作简单、反应条件温和、且目标产物容易分离。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

一种桥环多环多取代四氢喹啉，其结构式如下：

其中，R¹为烷基、卤素或氢；R²为甲基或氢，R³为烷基，R⁴为烷基、卤素或氢。

所述的桥环多环多取代四氢喹啉的制备方法，步骤如下：将烯胺酮和N-烷基喹啉盐，在有机溶剂中，碱的存在下，25-80℃反应5分钟至24小时，薄层色谱跟踪反应至完全，反应结束后，通过用布氏漏斗过滤分离纯化，得目标产物，其反应通式如下：

其中，R¹为烷基、卤素或氢；R²为甲基或氢，R³为烷基，R⁴为烷基、卤素或氢。

进一步，所述的碱为无机碱或有机碱，所述无机碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠；有机碱为三乙胺、吡啶、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二叠氮双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、四甲基胍(TMG)，所述的碱优选TMG。

进一步，所述的碱的物质的量为烯胺酮的物质的量的2倍。

进一步，所述的有机溶剂为乙腈、甲醇、乙醇、甲苯、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧六环或乙酸乙酯，优选为乙腈。

进一步，所述反应温度优选为60℃。

进一步，所述烯胺酮与N-烷基喹啉盐的摩尔比为1:1-1:4，优选为1:2.2。

本发明的有益效果：本发明通过将烯胺酮和N-烷基喹啉盐加在乙腈溶剂中，以四甲基胍为碱，在60℃的温度下发生1,4-加成“诱导”的环化串联反应来制备桥环多环多取代四氢喹啉。本发明开辟了N-烷基喹啉盐新的反应模式，通过和烯胺酮反应，使其反应位点开发到最大(3个)，生成了一种结构新颖、具有多环桥环复杂结构的多取代四氢喹啉化合物。本发明中间产物不需分离纯化，且目标产物容易分离；操作简单、反应条件温和、反应时间短，收率高达99％。